Hacia la curación del VIH con una respuesta inmune ‘de élite’

Los médicos que vivieron el inicio de la epidemia del sida suelen recordar al primer paciente que atendieron. Para Bruce Walker, director del Instituto Ragon del Hospital General de Massachusetts, fue un joven con tuberculosis y linfoma cerebral; “tenía además otros dos tipos de tumores y otras cuatro infecciones: todo a la vez. Murió al poco tiempo. Ninguno habíamos visto algo así. Para mí estaba claro que era una enfermedad nueva, que necesitaba de la faceta científica del médico: recorrer el camino de la clínica al laboratorio, y viceversa”.

Los linfocitos citotóxicos CD8 no son del todo eficaces en la eliminación de los macrófagos infectados, lo que merma la acción inmunológica

Años más tarde, Walker trató a otro paciente que determinó el enfoque de esa faceta científica: era un enfermo hemofílico que había contraído el VIH con una transfusión y 17 años después, sin ningún tipo de medicación antirretroviral, no presentaba rastro de carga viral, aunque sí huellas de respuesta inmune frente a la infección. Desde entonces, el profesor Walker ha buscado en esa minoría de personas infectadas por el VIH cuyo sistema inmune es capaz de controlar de forma natural la replicación del virus (los controladores de élite), las claves que puedan servir de base para una curación funcional o para el desarrollo de una vacuna.

El también catedrático de la Universidad de Harvard ha compartido uno de sus últimos hallazgos sobre la inmunidad frente al VIH en la conferencia de apertura de la reunión Hibic (Hitos en Investigación Básica y Clínica en VIH y Sida). Organizado anualmente por Gilead, a lo largo de este encuentro de expertos, que celebró su quinta edición en Madrid, se han debatido algunos de los principales avances acontecidos este año y las investigaciones más prometedoras de cara al próximo.

El ataque inmune de los que controlan de forma natural al VIH se dirige a los aminoácidos que son claves en la supervivencia viral

La conferencia de Walker se ha centrado en uno de sus estudios, publicado recientemente en Nature Immunology, sobre el papel de los macrófagos en la infección por el VIH. “La mayoría de la investigación realizada sobre los reservorios del VIH se ha centrado en los linfocitos CD4+, pero hay otra célula claramente infectada: los macrófagos. Buscamos entender cómo la infección en los macrófagos está controlada por el sistema inmune, y para ello, en concreto, hemos estudiado la capacidad de los linfocitos T CD8 (linfocitos T citotóxicos) para reconocer y acabar con los macrófagos infectados. Hemos visto que los CD8 no son del todo eficaces en esa eliminación. En el mecanismo de citolisis de los macrófagos está implicada la granzima B, pero hay un factor en aquellos que inhibe la proteasa. El hecho de no poder eliminarlos del todo supone una desventaja al inducir la respuesta inmune. Además, ese proceso favorece una acción proinflamatoria”, detalla a DM Walker. “Hasta aquí las conclusiones del trabajo. Ahora tenemos que determinar la importancia que el reservorio de macrófagos puede tener en una estrategia de curación”.

Para Walker, las aproximaciones a la estrategia curativa han consistido, “por un lado, en buscar la eliminación completa del virus, y, por otro, en establecer una especie de tregua que detenga y mantenga a raya la replicación viral. En mi opinión, esta última opción es más asequible. De la eliminación completa solo tenemos un ejemplo: el paciente de Berlín. En cambio, hay miles de ejemplos de la otra estrategia en los controladores de élite”.

Walker se muestra entusiasmado con uno de los últimos hallazgos de su equipo sobre las características biológicas que explican a los controladores de élite, y que bebe de la teorías de las redes sociales: “Al igual que en un laboratorio hay personas más importantes para su funcionamiento que otras, entre los animoácidos que conforman las proteínas del VIH, unos son más decisivos en su estructura que otros. Como en una red social, algunos están mejor conectados, y suelen ser los de mayor tamaño. La respuesta inmune de los controladores de élite se dirige de forma precisa a esas regiones: si el virus muta en ellas para protegerse del ataque inmune, compromete su estructura y por tanto su supervivencia; si no lo hace, es vulnerable ante las defensas del organismo infectado”. Confía en que con el tiempo se podrá reprogramar una respuesta de élite en todo individuo infectado.

Un programa que combina ciencia básica y beneficio social

Una de las grandes apuestas del Instituto Ragon es el estudio Fresh (Females Rising through Education, Support and Health), que está llevando a cabo en Sudáfrica. Combina la investigación biológica sobre el inicio de la infección por el VIH con una iniciativa para aliviar la realidad socioeconómica de las sudafricanas jóvenes y pobres, por ende, vulnerables frente al sida. Bruce Walker expone que ”trabajamos con mujeres de 18 a 23 años con alto riesgo de la infección. Vienen dos veces a la semana para recibir formación y obtener certificados que puedan ayudarles a encontrar un empleo. En cada visita, les hacemos una prueba rápida y en cuanto detectamos el virus, empiezan el tratamiento”. Así, además de ensanchar la expectativa sociolaboral, se buscan elementos diferenciales en el riesgo de infección y en el funcionamiento del sistema inmune contra el VIH, tales como la influencia de la microbiota genital o el nivel de hormonas. “Con este trabajo, estamos hallando más pistas sobre el VIH, un virus que nos revela muy poco a poco sus secretos”.

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