La ciencia debate sobre la existencia de la neurogénesis adulta

Hace décadas que los neurocientíficos acarician la idea de que en la edad adulta también nacen nuevas neuronas en el hipocampo, contradiciendo así la tesis de Santiago Ramón y Cajal sobre un cerebro inmutable e incapaz de regeneración una vez concluida la fase de desarrollo. Con apenas un mes de diferencia en su publicación, dos estudios científicos proponen conclusiones opuestas. Reflejan así las posiciones encontradas en la comunidad científica sobre una cuestión que, al margen de lo que pueda aportar sobre el funcionamiento cerebral y los procesos de aprendizaje y memoria, tiene implicaciones en potenciales tratamientos para enfermedades neurodegerativas como el mal de Alzheimer.

La polémica llegaba primero de la mano de un estudio en Nature, donde un equipo multicéntrico internacional, encabezado por Arturo Álvarez-Buylla, de la Universidad de California en San Francisco, concluía, tras analizar tejido cerebral post-mortem y obtenido de neurocirugías, que no hay células precursoras neuronales en el hipocampo adulto.

Casi como respuesta a una provocación, hace una semana otro trabajo similar aparecía en Cell Stem Cell. La autora principal, Maura Boldrini, neurobióloga de la Universidad de Columbia, resume a DM que “encontramos que la neurogénesis no disminuye con el envejecimiento, ni tampoco lo hace el volumen del giro dentado. En cambio, la vascularización parece menor con la edad. Algunas formas de plasticidad también podrían mitigarse, ya que disminuye el número de células que expresan el marcador de plasticidad PSA-NCAM. Esto puede significar que estas neuronas posiblemente establezcan menos conexiones y sean menos activas en el circuito”.

En mayor edad

Boldrini recuerda que en estudios previos también se ha encontrado neurogénesis en cerebros humanos de mayor edad. En concreto, alude al estudio de Fred Gage en Nature Medicine, en 1998. El de Gage es ya una referencia entre los científicos que apoyan la idea de la neurogénesis y ha dado paso a docenas de trabajos que así lo avalan, por eso el científico se pregunta: “¿Por qué los investigadores en el artículo de Nature no han podido detectar la neurogénesis en tejido humano dados los 20 años de evidencias acumuladas?” Él mismo responde apuntando a las debilidades de ese trabajo: “La larga demora post-mortem antes de la preparación del tejido; que los cerebros se obtuvieron de muchos países diferentes y se almacenaron en medios distintos, algunos de los cuales eran incompatibles con la inmunohistoquímica. Además, no tomaron muestras de todo el hipocampo, solo unas pocas secciones y no cuantificaron sus resultados”. Gage, desde el Instituto Salk en La Jolla, aduce que otras posibles razones de esas discrepancias entre estudios se expondrán en una próxima revisión en Cell Stem Cell.

Boldrini coincide en esas causas y añade la del desconocimiento del historial de tratamientos y enfermedad en los individuos incluidos, procoesos que pueden afectar a la formación de nuevas neuronas. “Por tanto, hubo muchos factores de confusión que pueden afectar a la neurogénesis per se o a la posibilidad de verla”, concluye.

Es cierto que algunos de los tejidos estudiados por el grupo de Álvarez-Buylla procedían de cirugía epiléptica, “pero también hemos visto neurogénesis en ratones epilépticos”, replica José Manuel García-Verdugo, otro de los autores del estudio de Nature.

Este catedrático de la Universidad de Valencia valora la controversia suscitada con los últimos trabajos en la medida en que contribuye a impulsar la investigación, como la que lleva años desarrollando estrechamente con Álvarez-Buylla. Empezaron con roedores, donde observaron neuronas jóvenes en la circunvolución dentada del hipocampo adulto, “pero no lo hemos visto en el cerebro humano“, casi se lamenta. García-Verdugo remite a una declaración que los autores del trabajo en Nature han preparado en respuesta al estudio de Boldrini: “En nuestra opinión, la dependencia exclusiva del nuevo estudio de etiquetar proteínas celulares asociadas con neuronas nuevas no es evidencia suficiente para concluir que las células que se observan realmente sean neuronas nuevas. Según las imágenes que presentan, las células que denominan nuevas neuronas en el hipocampo adulto son muy diferentes en forma y apariencia de lo que se consideraría una neurona joven en otras especies, o lo que hemos observado en niños pequeños. Esta es la razón por la cual en nuestro estudio también realizamos un análisis cuidadoso de la forma y estructura celular con microscopios óptico y electrónico, que revelaron que las células marcadas de manera similar en nuestras muestras cerebrales adultas demostraron que no eran ni neuronas jóvenes ni progenitores neuronales, sino células gliales no neuronales que expresan marcadores moleculares similares”.

Neuronas vs. plasticidad

En el fondo, lo que subyace son dos conceptos evolutivos del cerebro humano: “Las neuronas nuevas son esenciales para distinguir entre sucesos, lugares, caras y emociones que están relacionadas entre ellas por el tiempo y por ciertas características, un proceso llamado separación de patrones”, explica Gage. Boldrini añade que “las nuevas neruonas en el hipocampo se han demostrado ser necesarias para la memoria y la respuesta emocional al estrés”.

Por otro lado, los científicos que declaran que no se produce esa formación de nuevas neuronas no lo consideran un hecho necesariamente negativo, sino que lo plantean como una apuesta de nuestra especie en la que se favorece la plasticidad sináptica, aclara García-Verdugo.

Y para despejar esas dudas, ¿se dispone de las herramientas adecuadas? Esta es una de las cuestiones claves para Greg Sutherland, neurocientífico que no es autor de ninguno de los dos estudios, pero cuyo grupo, en la Universidad de Sidney, también llegó a la conclusión de que no nacían neuronas más allá de los 3 ó 4 años de edad. Así lo publicó en Neuropathology and Applied Neurobiology hace dos años.

En un correo electrónico, cuestiona algunos métodos empleados en los trabajos que avalan la neurogénesis: en el estudio de Jonas Frisen, del Instituto Karolinska, se recurrió al carbono 14. Como resultado de las pruebas con bombas nucleares durante la guerra fría, este elemento se incorporó a través de las plantas a la cadena alimentaria. El rastreo del isótopo le sirvió a Frisen para datar las células en cerebros ancianos y concluir, en un estudio que se divulgó en 2013, hasta el número concreto de neuronas nuevas que aparecían cada día: 700, según sus cálculos. “Sin embargo, esto no ha sido replicado por otros y probablemente, seguirá siendo una especialidad de ese laboratorio“, apunta Sutherland sobre el original experimento.

En cuanto al de Fred Gage, “obtuvieron tejido cerebral de pacientes con cáncer previamente inyectados con el marcador de ADN, BrdU. BrdU solo se incorporaría a la mitosis (nueva producción celular) y encontraron neuronas positivas para BrdU. Como estaban usando un marcador exógeno, también pudieron comarcar con un marcador neuronal maduro. Sin embargo, este estudio no resultó cuantitativo, solo mostró unas (pocas) neuronas nuevas. En comparación, la mayoría de los laboratorios, incluido el nuestro, confían en marcadores endógenos o expresados por el individuo y para un proceso como la neurogénesis tenemos que basarnos en la combinación de diferentes marcadores con el objeto de cubrir el proceso de células madre a neuronas maduras. El experimento con BrdU fue fortuito, y nunca se podría inyectar estos compuestos citotóxicos en personas en un entorno de investigación“. Sutherland es taxativo: “En mi opinión hay un declive brusco en la neurogénesis del hipocampo sugranular (SGZ) y subventricular (SVZ) en la primera infancia y las raras apariciones tras ese periodo parecen no tener significado funcional”.

Aun con sus contradicciones, estos trabajos destacan un aspecto esencial, expone Jason Snyder, autor de un artículo en Nature que acompañó al estudio de Álvarez-Buylla. Snyder se declara convencido de la existencia de la neurogénesis, si bien el trabajo de Nature le parece impecable. “Puede que la neurogénesis acabe en la infancia. Pero si no es así, no creo que nadie piense que en la edad adulta se experimenta una explosión de neuronas nuevas”, escribe en su blog. Estos últimos estudios subrayan la necesidad de desarrollar terapias regenerativas, bien para favorecer la aparición de neuronas o para trasplantarlas en el cerebro. “Pero para llegar hasta ahí, hay que seguir estudiando el cerebro animal y humano”.

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