La proteína NRF2 revelaría resistencia en cáncer gástrico

Los tumores gástricos constituyen la tercera causa de muerte por cáncer, en ambos sexos, y a nivel mundial registran una incidencia de casi un millón de personas al año. Hasta la fecha, ninguna estrategia ha mejorado el pronóstico en la enfermedad avanzada, debido a la gran heterogeneidad tumoral. En estadios localizados el tratamiento multimodal, que incluye cirugía, quimioterapia y radioterapia, ha mejorado los resultados, pero las tasas de recaídas siguen siendo elevadas. Por ello, cualquier iniciativa de investigación que permita avanzar en este cáncer es de gran interés.

Un buen ejemplo de ello es la labor que está llevando a cabo el Grupo de Investigación de Desarrollos Diagnósticos y Terapéuticos Innovadores en Tumores Sólidos del Instituto de Investigación Sanitaria Incliva y el Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico Universitario de Valencia (HCUV), ambos dirigidos por Andrés Cervantes, que acaba de describir un mecanismo de resistencia al tratamiento con trastuzumab y, al mismo tiempo, encabeza un consorcio internacional que buscará mejorar el abordaje del cáncer gástrico aplicando la medicina personalizada.

Mecanismo de resistencia molecular

El hallazgo del mecanismo de resistencia acaba de publicarse en Clinical Cancer Research -la revista de la Asociación Americana de Investigación en Cáncer (AACR)- con la oncóloga Valentina Gambardella, la investigadora posdoctoral Josefa Castillo y el investigador Francisco Gimeno-Valiente, entre otros firmantes.

El punto de partida fue analizar los mecanismos moleculares por los cuales pacientes con alteración del gen HER2 (que representan un 18-20 por ciento del total de casos de cáncer gástrico) presentan resistencia al tratamiento clásico de trastuzumab y quimioterapia. “Según el estudio TOGA, trastumuzab con la quimioterapia convencional aporta un incremento del 12% en el rango de respuestas. Sin embargo, la mayor parte de los pacientes finalmente dejan de responder, mostrando resistencia”, explica Gambardella.

Una investigación desvela que cuanto más expresada está la molécula, mayor es la resistencia al tratamiento con trastuzumab

Los investigadores desarrollaron varios modelos celulares que permitieran identificar alteraciones moleculares implicadas en la resistencia a tratamientos anti-HER2 y comprobaron que las células resistentes al tratamiento con trastuzumab tenían activada la vía PI3K/AKT/mTOR/RPS6, lo que, a su vez, conducía a un aumento de la expresión de la proteína NRF2. En una segunda fase, también en células y modelos animales, se demostró que la inhibición de las proteínas RPS6 y NRF2 reducía la viabilidad celular y el crecimiento tumoral en el cáncer gástrico HER2+. “Finalmente, estas conclusiones se probaron en un grupo de 31 pacientes del HCUV, demostrando que niveles elevados de NRF2 se correspondían con peor respuesta al tratamiento”, apunta Castillo.

Inhibición para medicina de precisión

Esta investigación sugiere que los niveles de expresión de NRF2 podrían predecir la respuesta al tratamiento anti-HER2. En consecuencia, la inhibición de RPS6-NRF2 podría ser una opción para mejorar los tratamientos en un futuro en el campo de la medicina de precisión, aunque cabe destacar que los resultados obtenidos son muy preliminares para su posible aplicación en la práctica clínica diaria.

Actualmente, “seguimos investigando en esta línea, tratando de identificar los mecanismos moleculares implicados en esta respuesta al tratamiento tras la inhibición de NRF2 en modelos in vitro HER2+, así como ampliar la cohorte de pacientes para poder corroborar dichos resultados”, concluye Gimeno-Valiente.

 

‘Legacy’, un proyecto internacional de medicina personalizada

El proyecto ‘Legac’y, que coordina el Incliva y agrupa a centros de excelencia europeos y latinoamericanos, así como a expertos en epidemiología, biología, oncología, patología, gastroenterología, bioinformática, representantes de pacientes y una pyme, busca mejorar el abordaje global del cáncer gástrico aplicando la medicina personalizada. Cuenta con financiación, dentro del programa Horizonte 2020, presupuestada en casi 3,6 millones de euros. Buscará durante los próximos cuatro años mejorar el pronóstico del cáncer gástrico mediante la implantación de estrategias en los tres niveles de prevención.

Andrés Cervantes, director general de Incliva y jefe del Servicio de Oncología Médica
del HCUV.

Los responsables del proyecto son Andrés Cervantes, director general de Incliva y jefe de Servicio de Oncología Médica del HCUV, y Tania Fleitas, oncóloga del HCUV e investigadora Joan Rodés adscrita al IIS-Incliva, que además actúan como coordinadores del consorcio. Para desarrollar el proyecto, se llevarán a cabo tres estudios clínicos, que permitan integrar los perfiles multi-ómicos con la epidemiología. En el primero, se analizará la influencia de la exposición a distintos factores de riesgo mediante encuestas sobre datos relativos a la dieta, antropometría, actividad física, estado socioeconómico, consumo de tabaco, alcohol y sal, así como datos sobre la infección por ‘H. pylori’ y las resistencias a antibióticos, y antecedentes médicos de gastritis e historial familiar de cáncer. “Esto permitirá establecer la relación entre las probabilidades de exposición y las de no exposición a una variedad de fuentes potenciales de factores con el riesgo de cáncer gástrico”, comenta Cervantes.

En el segundo estudio, se busca caracterizar al cáncer gástrico en población europea y latinoamericana y seleccionar marcadores útiles para la toma de decisiones clínicas como complemento del informe anátomo-patológico;por otra parte, comparar las diferencias entre los tipos de tumor de población europea y latinoamericana. Se analizarán muestras de pacientes con cáncer gástrico desde diferentes puntos de vista (perfil de expresión de ciertas proteínas mediante análisis inmunohistoquímicos, perfil molecular con tecnología NGS y el perfil inmunológico mediante Nanostring). Además, se llevarán a cabo estudios de microbioma en estos pacientes”, explica Fleitas.

Por último, el tercer estudio persigue determinar el grado de conocimiento de la población europea y latinoamericana con encuestas sobre factores de riesgo y síntomas de alarma en la población general, incluyendo información sobre H. pylori y su tratamiento; así como conocer la percepción sobre los programas de cribado. “Con los resultados obtenidos se espera, por un lado, obtener estrategias para la prevención y, por otro, el desarrollo de un algoritmo para el diagnóstico”, destaca Cervantes.

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