Una nueva terapia modifica el curso de la miopatía mitocondrial TK2

El equipo de la Unidad de Enfermedades Neuromusculares del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, centro de referencia nacional (Centros, Servicios y Unidades de Referencia del Sistema Nacional de Salud-CSUR) de enfermedades neuromusculares raras, junto con el Laboratorio de Enfermedades Mitocondriales-Neurometabólicas del Instituto de Investigación i+12, forma parte de un proyecto de investigación multicéntrico que pretende demostrar la eficacia de un nuevo tratamiento para un tipo concreto de miopatía mitocondrial, concretamente la secundaria a la deficiencia de la proteína timidina-cinasa 2 (TK2).

Los primeros datos científicos apuntan a que se trata de un tratamiento que, por primera vez, modifica la historia natural de una enfermedad mitocondrial que se caracteriza por ser progresiva, incapacitante y tradicionalmente mortal, según los resultados pendientes de publicar en una revista especializada.

El poder de los nucleósidos

Cristina Domínguez González, de la Unidad de Enfermedades Neuromusculares del Servicio de Neurología del citado hospital, ha indicado a DM que, a la vista de los resultados que se están obteniendo, podría decirse que es la primera terapia que ha demostrado ser eficaz en una enfermedad mitocondrial. Además, “modifica el curso natural de la enfermedad”, asegura. La investigadora explica que las formas más graves de la enfermedad son las infantiles ;niños con un pronóstico anterior muy sombrío, pues podían fallecer antes de los cuatro años de vida después del diagnóstico. En este momento, los que están tratados están todos vivos y mejorando”.

La miopatía mitocondrial TK2 presenta diferentes ritmos y formas de inicio: los de más rápida y tórpida evolución aparecen en torno al año de vida, e incluso antes, y sus afectados pueden fallecer antes de los tres o cuatro años de edad. Otras formas, de inicio tardío, debutan a partir de los 30-40 años, pero su denominador común es la gravedad, ya que, por ejemplo, la afectación respiratoria es la norma, con necesidad de asistencia ventilatoria temprana. En el trabajo en el que participa el equipo de Domínguez, se han observado mejorías de todos los tratados, sobre todo en los afectados por las formas más graves: algunos han dejado de usar la asistencia ventilatoria, han empezado a comer por boca y han comenzado a caminar; y lo más importante, siguen vivos pasados más de tres años.

Las formas más graves mitocondriales suelen ser las infantiles; niños que hace años podían fallecer antes de los 4 años de edad

La miopatía mitocondrial derivada de mutaciones en el gen TK2 origina que los pacientes tengan menos ADN mitocondrial (depleción) o que se acumulen mutaciones en el mismo (depleciones múltiples), lo que se conoce como alteraciones en el mantenimiento del ADN. La investigación, que ha derivado en esta nueva terapia, se basa en el uso de los precursores del ADN mitocondrial, conocidos como nucleósidos, y más concretamente en la administración de dos de ellos: la timidina y la dexosicitidina, “producto natural de nuestro organismo”, y que se dispensa desde los hospitales con pacientes, después de haber pasado los trámites reglamentarios para su uso en humanos y haber comprobado la eficacia en modelo animal. El tratamiento es diario y su toxicidad casi nula.

Seguimiento controlado

Imagen de una mitocondria.

El siguiente paso, según los investigadores, es demostrar resultados en un ensayo clínico, pero al tratarse de una enfermedad muy grave sin laternativa terapéutica, con un tratamiento no tóxico y con antecedentes de varios casos tratados previamente en el mundo, el equipo del 12 de Octubre, junto con otros centros, comenzó sus propios ensayos.

De los afectados, se desconoce la cifra exacta en el mundo, por esta enfermedad rara, 30 están siendo tratados de forma compasiva con nucleósidos; hay datos analizados de16 de ellos. En el 12 de Octubre, Domínguez realiza el seguimiento de 9 paciente adultos en tratamiento, y en pediatría, a una niña afectada. Otros pacientes se reparten por distintos centros españoles participantes.

La administración precoz del tratamiento, fundamentalmente en niños, parece elevar la eficacia. Algunos pueden comer e incluso caminar

En estos momentos, otro proyecto de investigación, financiado por el FIS y coordinado por Miguel Ángel Martín Casanueva, del Laboratorio de Enfermedades Mitocondriales del mismo centro y junto a otros hospitales, se dirige a evaluar y realizar un seguimiento muy controlado de los pacientes que reciben la terapia de forma compasiva. El fin es confirmar su utilidad “aunque el beneficio es un hecho evidente”.

En este sentido, Domínguez González detalla que esta enfermedad afecta fundamentalmente a los músculos, sobre todo a los necesarios para caminar, respirar y tragar. Así, en el caso de los niños -que presentaban tetraplejia, necesitaban ventilación asistida e incluso sonda nasogástrica o gastrostomía para alimentarse-, la terapia ha permitido que “algunos no necesiten la ventilación, puedan comer y, en otros casos, incluso hayan empezado a caminar. En el adulto, el cambio no es tan significativo, aunque se ha observado mejoría en la fuerza muscular, así como en parámetros respiratorios. Pensamos que en este grupo la supervivencia también aumenta, punto a demostrar con un ensayo clínico más prolongado. En pediatría, los resultados son más evidentes porque cuando el tratamiento se administra de forma precoz, su eficacia parece mayor”.

Padres, madres e hijos coraje

La implicación de algunos afectados -enfermos y sus familias- en la búsqueda de tratamientos que revertieran o mejoraran la vida de las personas afectadas por una patología neuromuscular, en este caso la miopatía mitocondrial TK2, ha sido el factor sin el cual el actual tratamiento no hubiera sido posible. Las familias afectadas se movilizaron, explica a DM José Luis Martínez Moreno, presidente de la Fundación para el Discapacitado Muscular Nacional (Fundismun), entidad que se hizo cargo de la financiación del primer ratón transgénico -realizado en la Universidad de Columbia en Nueva York y en el Valle de Hebrón de Barcelona, por Ramón Martí-, y que sirvió de modelo en el que ensayar los primeros nucleótidos para pasar después a los nucleósidos terapéuticos.

Los hijos afectados por esta enfermedad, como el de José Luis (José Julián Martínez Padilla, un joven médico de 23 años cuya vida transcurre confinada a una cama), “de forma heroica han participado y participan -no es fácil someterse a hasta seis biopsias musculares terapéuticas- para buscar alternativas y respuestas para niños, jóvenes y adultos con el trastorno”.

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