El bloqueo profiláctico de TNF potencia la eficacia y reduce la toxicidad de la inmunoterapia

El estudio plantea un nuevo abordaje terapéutico del cáncer que disocia la eficacia y la toxicidad del tratamiento combinado con ipilimumab y nivolumab en modelos animales. Esta investigación, dirigida por científicos del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) y de la Clínica Universidad de Navarra (CUN), demuestra que el bloqueo profiláctico del factor de necrosis tumoral (TNF) durante la inhibición de los puntos de control (checkpoint) PD-1 y CTLA-4, previene efectos adversos y mejora la eficacia de esta terapia contra el melanoma. Los resultados del trabajo están publicados en el último número de la revista Nature.

“En este estudio hemos identificado que la función inmunorreguladora de TNF es prescindible y, en cierta medida, dañina para la actividad antitumoral de esta inmunoterapia dual”, explica Ignacio Melero, investigador senior del CIMA y codirector del Departamento de Inmunología de la CUN. “Nuestro hallazgo del bloqueo profiláctico de TNF durante la inmunoterapia nos permite ajustar mejor las dosis de la medicación y conseguir así una eficacia antitumoral más robusta”, añade Pedro Berraondo, investigador del CIMA. Un 40% de los pacientes con cáncer tratados con inmunoterapia sufren serios efectos secundarios.

Sobre las toxicidades concretas reguladas por esta terapia profiláctica, Ignacio Melero expone a DM que “hemos modelado en ratones principalmente la colitis y la hepatitis, pero pensamos que puede ser beneficioso en otros efectos adversos relacionados con autoinmunidad que aparecen en la terapia con inhibidores de checkpoint”.

El siguiente paso, señalan estos expertos, es trasladar esta investigación a la clínica. Según Melero, “si los datos en los pacientes resultan análogos, se cambiará un importante paradigma en el abordaje terapéutico del cáncer. No obstante, a pesar de lo prometedor de estos resultados, hay que mantener mucha cautela sobre su interpretación, ya que se trata de observaciones en modelos animales que no sabremos con certeza si se reproducirán en los enfermos incluidos en los ensayos clínicos en curso o en los que van a iniciarse próximamente”.

Tratamiento antitumoral anti TNF

El bloqueo de TNF en inmunoterapia no es nuevo, pero sí su aplicación profiláctica en esta terapia anti PD-1 y anti CTLA-4. “La evidencia en pacientes es escasa pero apunta a una excelente seguridad de la inhibición de TNF en pacientes con cáncer avanzado”, señala Berraondo. “Nuestros resultados en el laboratorio junto con la experiencia clínica previa sugieren la realización de ensayos clínicos. De hecho, según apunta Melero, “estamos evaluando un posible protocolo de ensayo clínico para estudiar el efecto del bloqueo profiláctico de TNF en el tratamiento con nivolumab (anti-PD-1) y ipilimumab (anti-CTLA-4) en humanos”. El bloqueo de TNF se administra de forma concomitante con la inmunoterapia. En la fase I del ensayo, con un número limitado de pacientes se está verificando la seguridad del tratamiento,  “que parece por el momento bien tolerado. Este ensayo está previsto que continúe con otro para verificar la prevención de efectos adversos y la mejora, o al menos, el no deterioro de la eficacia”, comenta Melero.

Fuente: CIMA

Otra posibilidad que los investigadores no descartan, es estudiar selectivamente el posible beneficio de esta estrategia preventiva en pacientes oncológicos con comorbilidades (tales como enfermedad autoinmune, VIH, trasplantados), pues estos enfermos han sido excluidos sistemáticamente de los ensayos clínicos con inmunoterapia.  

Esta investigación ha sido financiada por la Red Internacional de Inmuno-Oncología de Bristol-Myers Squibb, la Asociación Española Contra el Cáncer, diversos fondos europeos y otras ayudas como la de la Caixa. En ella, además del CIMA y la Clínica, han participado investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CiberONC), el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, el Hospital Costa del Sol, el Hospital Universitario Virgen de la Victoria, el Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (Idisna), el Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (Ibima), el Centro de Investigaciones Médico-Sanitarias (Cimes) y la Universidad de Málaga.

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