Una ‘enciclopedia’ sobre las metástasis de cáncer de mama

A medida que un cáncer va evolucionando se hace cada vez más complejo. Las diversas mutaciones que sufre hacen que, cuando el tumor alcanza el nivel metastásico, exista una gran heterogeneidad que complica mucho su tratamiento. Para entender todos los procesos que se producen, el Instituto Valle de Hebrón de Oncología (VHIO) de Barcelona ha llevado a cabo un exhaustivo análisis que se puede considerar como la primera enciclopedia de las metástasis y que acaba de ser publicado en la revista Cell Reports.

“En tumores primarios se había hecho ya muchas veces en cáncer de mama inicial, pero hay pocos trabajos en metástasis. Lo novedoso de nuestro trabajo es la cantidad de análisis y de plataformas que hemos usado para la parte genómica, y unido todo con el microambiente tumoral”, explica Leticia de Mattos Arruda, investigadora principal del Grupo de Genética Aplicada de Cáncer Metastásico del VHIO y primera autora del trabajo.

Gran cantidad de muestras

Leticia de Mattos-Arruda, del VHIO.

Para llevar a cabo la investigación se contó con la autorización de diez pacientes fallecidas con cáncer de mama metastásico, a quienes se les realizaron unas exhaustivas autopsias que permitieron identificar un total de 241 metástasis y tumores primarios y de las que se analizó también los líquidos que bañan los órganos mediante biopsia líquida.

“La heterogeneidad entre los diferentes tumores e incluso la intratumoral hace que una biopsia tradicional no siempre nos sirva para entender todas las alteraciones genómicas que puede haber en una misma paciente. Un punto importante de nuestro trabajo era validar si el análisis de ADN libre y circulante puede servir para entender toda esta complejidad y los resultados que hemos obtenido así lo parecen indicar lo cuál es muy alentador”, continúa De Mattos.

Los resultados del estudio apuntan que, en la mayoría de las pacientes, las metástasis ocurren en un pequeño número de eventos de propagación, que parten de un ancestro genómico común y, por lo tanto, sus mutaciones se agrupan como por familias. En algunos casos, parece señalar el camino a mecanismos de resistencia tumoral específicos del subgrupo, y ello tiene importantes implicaciones para el tratamiento clínico de las resistencias

Mejorar los tratamientos

Lo que se ha buscado con este extenso análisis también es mejorar el conocimiento que hay sobre cómo se comportan en su evolución las metástasis y entender la relación que hay entre estas y el sistema inmune, con el objetivo último de mejorar los tratamientos actuales. “En general los inhibidores de punto de control inmunitario funcionan más o menos en el 20% de los casos, pero en cáncer de mama casi nada. En triple negativo, que es el subtipo más agresivo y más inmunogénico, hay solo un fármaco aprobado ahora por la agencia reguladora de Estados Unidos FDA. Hace falta todavía mucha investigación”.

El estudio ha secuenciado los receptores inmunológicos de las metástasis y, gracias a esta secuenciación y análisis computacional, se ha podido inferir cómo el sistema inmune reconoce a los neoantígenos que producen las metástasis como cuerpos extraños, además de demostrar que eran compartidos por varias de las metástasis de la misma paciente. El estudio también ha descrito cómo los tumores de mama estudiados pierden la capacidad de presentar estos neoantígenos y adquieren la capacidad de “escapar” del sistema inmunitario y se vuelven refractarias a los tratamientos. Según De Mattos: “Hemos descrito que las respuestas inmunes de las células T parecen evolucionar juntamente con los genomas del cáncer metastásico, todo ello es crítico para los tratamientos inmunoterapéuticos”.

Comunidad de clones

También este trabajo ha servido para comprender que el cáncer es una comunidad de clones. De esta forma pudieron constatar la existencia de una serie de mutaciones que estaban presentes en todas las metástasis diferenciando entre las que eran dominantes y las que no, algo que añade complejidad y que tiene implicaciones terapéuticas.

“Esto es debido a la presión de la selección. Cada vez que una paciente progresa en un tratamiento se produce una presión y hace que los clones más capaces sean seleccionados y acaben reproduciéndose más”, añade De Mattos, un mecanismo que explica tanto cómo se generan las resistencias a los fármacos como las recaídas.

 

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