El neuro-oncólogo Josep Dalmau demostró la existencia de las sinaptopatías autoinmunes, un grupo de enfermedades que se manifiestan con cuadros psiquiátricos y neurológicos muy graves. En otra época, el primer síndrome se hubiera llamado enfermedad de Dalmau, una sugerencia que él despacha sin aspavientos. “La nomenclatura actual es mejor; además, estos hallazgos son del grupo, no solo míos”. Este profesor Icrea, director de Neuroinmunología Clínica y Experimental del Idibaps-Hospital Clínico de Barcelona y profesor en la Universidad de Pensilvania, ha trabajado en centros de gran prestigio, donde desarrolló pruebas diagnósticas y estrategias terapéuticas que se emplean en todo el mundo. Su labor, por cierto, también se ha reflejado en el best seller que escribió una paciente, Brain on fire (con película incluida).
PREGUNTA. ¿Recuerda a la primera paciente en la que diagnosticó la enfermedad?
RESPUESTA. Era una mujer joven que llevaba meses ingresada en la unidad de cuidados intensivos en la Universidad de Pensilvania. Tenía una encefalitis sin causa conocida. Los síntomas, como vimos después, suelen aparecer de golpe. Inicialmente, son de tipo psiquiátrico y pronto progresan a alteraciones neurológicas como crisis epilépticas, movimientos anormales, disminución del habla y del nivel de conciencia. El proceso dura unas semanas y, finalmente, el paciente entra en coma. Así encontramos a esta joven. Tenía un teratoma benigno de ovario, y eso fue lo que me dio la pista de otros tres casos similares por los que me habían consultado en los meses previos. Eran también mujeres jóvenes, con un cuadro casi calcado.
P. Así empezó a tirar del hilo.
R. Yo ya llevaba cerca de 18 años trabajando en pacientes con enfermedades neurológicas inducidas por el cáncer; primero, en el Memorial Sloan Kettering, y luego, en Pensilvania. Por eso, los colegas contactaban conmigo y me enviaban muestras de sangre y de líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes. Al tener delante los cuatro casos, pudimos identificar una nueva enfermedad, la encefalitis con anticuerpos contra el receptor NMDA, que es un receptor de glutamato clave para la transmisión de información neuronal y la plasticidad cerebral. Pero todo fue un proceso largo, nos llevó meses encontrar en las muestras de sangre y de LCR el anticuerpo, porque las técnicas convencionales no servían. Persistimos, probamos con procedimientos diferentes, hasta que dimos con ello.
P. ¿Cómo fue el momento eureka?
R. Tras meses de investigación, vimos el anticuerpo en una de las pacientes y enseguida lo encontramos en el resto. En 2005 publicamos los casos, aunque entonces no sabíamos contra qué proteína cerebral específica iban dirigidos los anticuerpos. Eso lo presentamos en un segundo artículo, en 2007. A partir de ahí, surgió una nueva categoría de enfermedades.
P. Desde entonces, ¿cuántas de ellas se han identificado?
R. Hasta hoy, 16, de las que nosotros hemos hallado 10, y cinco de ellas se han descubierto cuando ya estaba trabajando en España. Y hay otra nueva que esperamos presentar pronto.
P. ¿Qué tienen en común?
R. Todas afectan a proteínas y receptores cerebrales diferentes -NMDA, GABA, LGI1, Caspr2, por citar algunos-, pero cada una tienen sus peculiaridades. En unas, las crisis epilépticas son tan intensas que pueden causar la muerte del paciente, en otras el componente psiquiátrico está más presente. En algunas, las alteraciones se localizan en el cerebelo, en otras, en el cerebro. Las causas son diversas: en ciertas enfermedades, la mitad de los pacientes tienen cáncer, mientras que en otras no se asocia una malignidad sino un tumor benigno, o una infección vírica que induce la respuesta inmunológica. Los pacientes también varían: de mujeres jóvenes y niños a fumadores, mayores de 50.
P. ¿Hay tratamientos eficaces?
R. Básicamente, se busca eliminar los anticuerpos, mediante plasmaféresis e inmunoglobulinas endovenosas y esteroides, así como las células que producen esos anticuerpos, con terapias dirigidas. La mayoría de los pacientes suele mejorar, pero tardan un tiempo. Por eso, estamos investigando en líneas terapéuticas diferentes de la inmunoterapia; en concreto, en la encefalitis con anticuerpos frente a NMDA, indagamos en un tratamiento basado en la modulación de ese receptor. Hemos visto en modelo animal de la enfermedad que esta molécula antagoniza los efectos de los anticuerpos.
P. La identificación de estas enfermedades, además de dar respuesta a los pacientes, supone una nueva vía de investigación en ciertos cuadros psiquiátricos.
R. Sí, en los últimos años ha explotado el interés por parte de los psiquiatras. En algunas de estas enfermedades, como en la encefalitis por anticuerpos contra NMDA, los síntomas iniciales son cuadros puramente psicóticos que pueden confundirse, en un principio, con una patología psiquiátrica pura. Además, está la teoría glutamatérgica de la esquizofrenia, por la que los receptores NMDA tienen un papel fundamental, y es un campo que se está estudiando mucho.
P. Sus trabajos también guardan relación con las toxicidades por la inmunoterapia del cáncer.
R. Los inhibidores de checkpoint inmunes han reavivado el interés oncológico por unas complicaciones que los neurólogos veíamos hace muchos años. De hecho, el doctor Francesc Graus, ahora también en el Idibaps, investigó de forma pionera en el Memorial en esos síndromes neurológicos paraneoplásicos.
P. Tengo entendido que ahora está más centrado en la investigación, ¿sigue atendiendo a pacientes?
R. Ahora me dedico más al laboratorio, pero recibo muchos emails de colegas y a nuestro grupo acuden a consultarnos pacientes de todas partes. Incluso algunos vienen ya curados, para conocernos.
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