Modulan genéticamente el microbioma cutáneo con fines terapéuticos

Investigar y desarrollar tecnologías de edición genética con finalidad terapéutica es el empeño de Marc Güell (Olot, 1982), galardonado recientemente con el Premio Nacional de Investigación al Talento Joven, que otorgan la Generalitat de Cataluña y la Fundación Catalana para la Investigación y la Innovación (FCRi). Licenciado en Química e ingeniero técnico en Telecomunicaciones, en 2006 comenzó el doctorado en biología de sistemas, primero en el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL), en Heidelberg, y luego en el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona.
En 2010 se trasladó a Boston como investigador post-doc en la Universidad de Harvard, donde continuó formándose en edición genética y xenotrasplante. De vuelta a Barcelona, lidera desde 2017 el Grupo de Biología Sintética Traslacional del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de la Universidad Pompeu Fabra (UPF). Por el camino ha cofundado dos biotecnológicas, Egenesis Biosciences (xenotrasplante) y Sbiomedic (microbioma).

Desde su laboratorio en la UPF, compuesto por 10 investigadores -en su mayoría biotecnólogos-, desarrollan “tecnologías de biología sintética centradas en la edición de genoma humano con finalidades terapéuticas, y la ingeniería del microbioma de la piel para el desarrollo de sensores y terapias”. En el primer caso, trabajan en la corrección de errores genéticos en la distrofia muscular por déficit de merosina, la segunda más frecuente de tipo congénito, una enfermedad causada por mutaciones del gen LAMA2, de evolución rápida desde el nacimiento y de muy mal pronóstico.
Inserción de precisión

Para la reparación de la mutación, toman una copia del gen terapéutico, la introducen en un vector (viral o sintético) y la inyectan en el músculo con el fin de enganchar la secuencia terapéutica de ADN y eliminar la mutación. Para este copy & paste, en la transferencia de genes mediante vectores virales suelen emplear como recipiente el virus del sida, previamente vaciado de su genoma. Güell explica que “más de la mitad de las terapias génicas que se están probando utilizan este virus por dos motivos: es grande, y los genes del músculo son muy largos, y porque infecta de manera eficiente”.

Demostrada la transferencia genética en líneas celulares humanas, estudian ahora en ratones esta inserción genómica de precisión, “que denominamos así porque los virus se insertan muy bien, pero en cualquier lugar, y lo que queremos es que lo hagan en sitios precisos del genoma”. Por el momento no disponen de resultados definitivos en animales, pero los esperan “hacia final de verano”.

Si las pruebas tienen éxito, la fase clínica se establecería con una colaboración con el Hospital Valle de Hebrón, del mismo modo que desde hace meses colaboran con el equipo de Manel Juan, del Clínico de Barcelona, en la inserción tecnológica de la terapia CAR-T que ha desarrollado este centro y que se ensaya en leucemia linfoblástica aguda.

En vez de modificar genomas humanos, la segunda línea de investigación del equipo de Güell, en fase preliminar, consiste en la modificación genética de bacterias del microbioma de la piel con finalidad terapéutica. “Variar el genoma humano para una terapia génica de la dermatitis atópica, por ejemplo, sería exagerado, pero podemos servirnos de estas bacterias con propósito terapéutico”.

En este caso se han centrado en Cutibacterium acnes, un bacilo Gram-positivo anaerobio, estable, con una tasa de recambio baja y que vive principalmente en los folículos pilosos. Aprovechando su cercanía a glándulas sebáceas y células inmunitarias, pretenden “equipar su genoma con piezas que codifiquen para actuar como sensores o principios terapéuticos”. El objetivo es dotar a estas bacterias de un doble circuito, sensor y efector (o terapéutico). “Estableciendo un diálogo con las células circundantes con el primero se auscultarán elementos del ambiente, como la radiación, y del huésped, como las hormonas, y sólo en caso de detectar anomalías se activará un segundo circuito: la bacteria enviará señales para regular la secreción sebácea o el sistema inmunitario, por ejemplo”.

“Suena extraño”, reconoce, “pero ya se está haciendo”. Pone el ejemplo de la empresa estadounidense Synlogic, cuyos investigadores han dotado de capacidades metabólicas a E. coli intestinales. Por un lado, les han “enseñado” a eliminar el exceso de amoniaco sistémico en personas con una enfermedad genética que les impide hacerlo, y por otro, a procesar el aminoácido fenilalanina en pacientes con fenilcetonuria. Ambas cepas están ya en ensayos clínicos. Y desde la compañía Azitra, también norteamericana, ensayan con una bacteria de la piel modificada que corrige el gen erróneo (SPINK5) en niños con síndrome de Netherton.

Se da la circunstancia de que la línea de investigación sobre microbioma cutáneo de Güell, desde Sbiomedic, está financiada por la Marina estadounidense. “No conseguimos fondos para el proyecto en Europa, porque este continente es muy conservador y le cuesta invertir en nueva biotecnología. Ellos, por el contrario, apostaron por nosotros porque les interesa cualquier tecnología nueva, aunque no tenga una aplicación militar, como se ha demostrado en tantos avances de los que hoy disfrutamos todos”.

De hecho, han presentado un proyecto a la Darpa, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzados de Defensa estadounidense, que consiste en un repelente de mosquitos a partir del microbioma humano. “Y es evidente que los militares no son los más afectados en el mundo por la malaria o por otras enfermedades transmitidas por estos insectos”, comenta.

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