El pez cebra mueve ficha en medicina de precisión

En el laboratorio de Biología Celular de la Facultad de Biología de la Universidad de Murcia residen unos 10.000 peces cebra con diversidad genética estratégica para facilitar la investigación biomédica. Entre ellos hay 25 líneas transgénicas y 10 líneas mutantes que el grupo de investigación de Inmunología, Inflamación y Cáncer utiliza en la búsqueda de terapias clínicas.

Este equipo, dirigido por el catedrático Victoriano Mulero, comenzó en 2006 a utilizar el pez cebra en la búsqueda de nuevos fármacos para enfermedades que cursan con inflamación crónica, como artritis reumatoide, psoriasis y anemia. En estas y otras áreas el grupo también sigue modelos investigadores con ratones, cultivos celulares humanos y muestras de pacientes.

Sus investigaciones más avanzadas con aplicación clínica se centran en psoriasis, con el hallazgo de dos nuevas dianas terapéuticas que curan completamente la inflamación en la piel en pez cebra. Para ello usan fármacos ya aprobados para el tratamiento de cáncer que, por casualidad, vieron que inhibían una enzima implicada en psoriasis. “En paralelo hemos medido diferentes moléculas en sangre que se relacionan con esa diana y hemos visto que pueden predecir la respuesta a la fototerapia de los pacientes con psoriasis. Algunos, por causas desconocidas, no responden a este tratamiento bastante común, pero si consiguiéramos hacer un ensayo clínico podríamos desarrollar un kit de pronóstico para saber qué pacientes responden y cómo”, explica  Mulero a DM, aunque guarda discreción sobre la identidad de esas moléculas, ya que aún no se ha publicado el trabajo y espera conseguir apoyo para el ensayo.

Acción del inflamasoma

Otro proyecto se centra en enfermedades sanguíneas asociadas a procesos inflamatorios. Se sabe que la inflamación crónica generalmente va asociada a anemia, como ocurre con muchos pacientes de artritis reumatoide  y no todos responden al tratamiento. Recientemente los estudios con pez cebra han desvelado por vez primera la relación entre inflamasoma y anemia. Son resultados obtenidos en colaboración con el Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB-Arrixaca), al que pertenece este grupo, y otros equipos de Francia, Suiza y la Universidad de Harvard.

Estudios recientes en este modelo de experimentación han desvelado la relación entre inflamasoma y anemia, elemento que aparece en la inflamación crónica 

“Hemos visto que el inflamasoma impide directamente la producción de glóbulos rojos en la médula ósea, y que si lo inhibimos conseguimos curar la anemia en el modelo de pez cebra y en el de ratón. Ahora lo estamos haciendo con células de médula ósea humana (in vitro) y también se consigue aumentar la producción de glóbulos rojos al inhibir el inflamasoma con el mismo fármaco”. El investigador cree que los resultados, publicados en Inmunity, sostienen un futuro ensayo clínico con pacientes de artritis reumatoide: “Sería como matar dos pájaros de un tiro con un inhibidor oral del inflamasoma que ya existe”.

Equipo de Victoriano Mulero, a la derecha, de la Universidad de Murcia.

También estudian dos enzimas inflamatorias que producen mucho estrés oxidativo y están relacionadas con la agresividad del melanoma. Se trata de un modelo desarrollado por investigadores italianos, basado en la expresión de un oncogén humano que habitualmente está mutado en melanoma. “Ahora combinamos ese modelo de melanocitos alterados con otro de inflamación para ver si ésta contribuye a la agresividad del melanoma. La ventaja del pez cebra es que visualizamos de modo instantáneo el crecimiento de las células del melanoma, cómo se producen las metástasis y cómo interaccionan las células malignas con las del sistema inmune”. Mulero relata que eso es posible al tener cada grupo celular fluorescencias de diferentes colores.

Olfato que detecta virus

En enfermedades infecciosas destaca un trabajo, en colaboración con un grupo de investigación de Albuquerque (Nuevo México), que concluye que los peces tendrían capacidad para oler ciertos virus y por tanto defenderse de ellos. Es una investigación iniciada por el grupo estadounidense, confirmada y ampliada por el equipo murciano, que manipuló genéticamente a peces cebra para que prescindieran de neuronas olfativas. Éstas son responsables de poner en marcha la defensa antiviral.

Los peces cebra parecen tener capacidad para oler ciertos virus y, por tanto, defenderse de ellos

“Se ha visto que las primeras células que detectan el virus no son las del sistema inmunitario, sino las neuronas olfativas de la cripta; por eso concluimos que los peces son capaces de oler los virus. Detectarlo puede servir a un pez para huir de la zona donde se puede infectar, pero si se infectara, esas neuronas olfativas se activan con el virus y envían una señal eléctrica que activa la respuesta inmunitaria en la cavidad nasal. Se confirma que son las neuronas olfativas porque al eliminarlas genéticamente en peces cebra, los ejemplares que carecen de ellas son más susceptibles a la infección.También investigan una EEERR, interferonopatía infantil no asociada a los genes habituales que descontrolan la producción de interferón, y se ha encontrado otro gen, no descrito en esta patología, que pudiera ser el responsable de la enfermedad.

Diez mil candidatos para investigación

¿Qué ensayo clínico dispondría en horas de 100 voluntarios? ¿Y de mil? Los diminutos peces cebra son animales vertebrados que tienen prácticamente los mismos órganos que los seres humanos. Son fáciles de manipular genéticamente y de mantener en un laboratorio a costes más razonables, pero desde luego tienen una ventaja insoslayable frente a otros animales de experimentación utilizados con fines terapéuticos: sus larvas son transparentes y permiten confirmar resultados casi a simple vista, sin costosas pruebas diagnósticas. Un microscopio es casi la única herramienta imprescindible para sondear el torrente sanguíneo o cualquier órgano sólido en individuos de 3 milímetros de tamaño.

A mediados de los años 90 se percibió la importancia del pez cebra como modelo de enfermedad al iniciarse estudios sobre la hematopoyesis y sobre linfomas. Ya a principios de este milenio se multiplican las investigaciones, en muchos casos combinándolas con las de ratón, porque son modelos complementarios y no excluyentes. Pero, nunca mejor dicho, los investigadores se mueven como pez en el agua en el ámbito de esta especie acuática que ha escapado de los acuarios domésticos para convertirse en estrella de la investigación biomédica.

“Los peces cebra son muy útiles para la medicina personalizada. Hoy sabemos que la heterogeneidad del cáncer implica la búsqueda de un tratamiento para cada paciente y este pez vertebrado permite experimentar directamente con el tipo de tumor y decirle al oncólogo a qué terapia responderá mejor el paciente”, explica Victoriano Mulero. En un tiempo récord “estas células tumorales pueden trasplantarse a los peces para probar la batería de fármacos existentes y orientar la decisión del oncólogo. Esto resultaría especialmente útil en cánceres que aún no tienen marcadores moleculares y terapias específicas”.

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