“Cajal disfrutaría hoy con las terapias celular y génica”

El neurocientífico estadounidense Jeffrey Kordower afirma que aterrizó en su campo de investigación por casualidad: en uno de los primeros congresos a los que acudía escuchó una charla sobre los experimentos en trasplante neuronal –entonces muy preliminares– que estaba realizando el neurobiólogo Don M. Gash. Entonces supo que quería dedicarse a eso. Kordower le pidió trabajar en su laboratorio de la Universidad de Rochester y Gash le aceptó rápidamente: “Tú vas a ser el chico de los monos”.

Así empezó una fructífera carrera en la enfermedad de Parkinson que se ha reflejado en las revistas científicas de mayor impacto. El ahora profesor de Ciencias Neurológicas en el Centro Médico de la Universidad Rush, en Chicago, ha protagonizado algunos de los descubrimientos más impactantes en esta enfermedad neurodegenerativa.

En concreto, hace más de una década describía en las páginas de Nature Medicine cómo las células fetales que se habían trasplantado en el cerebro de una paciente parkinsoniana al cabo de catorce años habían adquirido las características típicas de la enfermedad, los cuerpos de Lewy o acumulación anómala de proteínas. Aquel descubrimiento sugirió un mecanismo de propagación de las proteínas agregadas, en especial, la sinucleína-alfa, una hipótesis con un enorme potencial terapéutico y en la investigación de la patogenia.

Factor neurotrófico

Este hallazgo no ha sido el único estudio rompedor que nace de su laboratorio. Kordower también firma el primer trabajo, publicado en Science, en primates no humanos donde se mostraba cómo administrar el factor neurotrófico GDNF podría ser una opción neurorrestauradora en modelo de enfermedad de Parkinson.

Más recientes son sus estudios que refuerzan la hipótesis de que el mal de Parkinson surge en el intestino, que puede haber algún tipo de implicación vírica –”no en todos los casos, pero una infección puede predisponer para la aparición de la enfermedad neurodegenerativa más adelante”– o el hecho de que en el Parkinson, las proteínas que se agregan de forma anómala se propagan entre las neuronas, en cierta manera como lo hace la proteína prión, aunque, a diferencia de esta, no se contagia de un individuo a otro.

Pero Kordower no es un científico exclusivamente volcado en el laboratorio. Por el contrario, está en contacto regular con los pacientes, y le preocupa transmitir bien el alcance real de las investigaciones. Admite que “llevamos los últimos quince años diciendo que enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson o el Alzheimer, se van a curar en diez años. Es muy injusto para los pacientes. Prefiero decir que podremos conseguir impactos clínicos significativos en su enfermedad, y que habrá nuevas oportunidades a medida que entendamos mejor el papel de las diferentes proteínas que se agregan de forma tóxica en estas patologías”.

Precisamente sobre la investigación que se ha realizado en torno a las proteínas agregadas como dianas terapéuticas (la sinucleína-alfa en la enfermedad de Parkinson; beta-amiloide en Alzheimer, incluso la hungtingina en la corea de Huntington), el neurocientífico se muestra crítico: “Una cuestión que suele pasarse por alto es que muchos pacientes presentan una patología mixta: en gran parte del cerebro de los pacientes con Parkinson encontramos patología asimilable al Alzheimer. Esto sugiere una disfunción común en la función celular encargada de la autofagia, la limpieza intracelular. De ahí que un objetivo terapéutico interesante sea, en lugar de dirigirse hacia una proteína concreta, hacerlo hacia el mecanismo de autofagia. De hecho, todas las evidencias que tenemos hasta ahora es que las estrategias dirigidas a una proteína no han demostrado beneficiar a los pacientes hasta el momento”.

‘Intrabodies’

El científico no se declara un fan de la teoría del beta-amiloide en Alzheimer. Creo que es el objetivo equivocado; la proteína tau está en el origen de la enfermedad, mientras que la beta-amiloide favorece su desarrollo, pero no es la causa”. En cualquier caso, están trabajando en un tratamiento con los intrabodies –el nombre viene de anticuerpo y de intracelular– que en lugar de intentar limpiar la proteína, en este caso la sinucleína-alfa desde fuera, lo hace desde dentro: “Son pequeños fragmentos de anticuerpos dirigidos a los antígenos, que penetran en la célula mediante vectores virales”.

Kordower ha impartido la IVConferencia Cajal que ha tenido lugar en la Real Academia Nacional de Medicina, en Madrid. Allí ha revisado, entre otros avances, el momento que están viviendo las terapias de regeneración en la neurociencia. “Ahora tenemos la posibilidad de trabajar con células reprogramadas, que obtenemos a partir de la sangre, para desdiferenciarlas mediante factores y obtener neuronas dopaminérgicas trasplantables. Estamos ya cerca de los estudios clínicos. Esperamos iniciar los ensayos el próximo año”.

Los resultados que ya tenemos en primates no humanos son fantásticos. “La clave no es ya que las células implantadas sobrevivan, sino que lleguen a inervar”. Kordower enumera un puñado de grupos en todo el mundo que investigan también en la terapia celular (tanto con células reprogramadas como con células madre embrionarias), empezando por Jun Takahashi, de la Universidad de Kioto, “que ha realizado el primer ensayo con células iPS en Parkinson, el año pasado, en Japón. Todavía no tenemos datos concretos, es muy pronto, pero todos los científicos implicados en este tipo de tratamientos nos reunimos una vez al año para compartir experiencias y preocupaciones”, comenta. Una de ellas es el turismo en el campo de las terapias celulares. “La FDA está muy encima de esta cuestión. Gente desesperada hace cosas desesperadas y algunos se aprovechan de ello”.

En su conferencia, Kordower se ha preguntado qué pensaría su admirado Santiago Ramón y Cajal de este momento que vive la terapia celular y la génica en el campo de las enfermedades neurodegenerativas. “Cajal consideraba que no había neurogénesis en el cerebro adulto. Y con estas técnicas estamos viendo que es posible producir esa regeneración. Estoy seguro de que él disfrutaría mucho con estas nuevas hipótesis. Una vez dijo: Nada me inspira más veneración y asombro que un anciano que sabe cambiar de opinión. En mi opinión, es lo mejor que puede pensar un científico”. Y predica con el ejemplo. Durante la entrevista, hace una observación: “Un investigador me dijo que no deberíamos hablar de proteínas mal plegadas o dobladas (misfolded ), porque de hecho en su estado normal no se doblan. Es un término que yo utilizaba, pero ahora evito siempre”.

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