Las células CAR-T están curando el linfoma en pacientes que no tenían más opciones hasta que llegó este tratamiento; no obstante, no son la panacea. Así lo ve Anna Sureda, jefa del Servicio de Hematología Clínica en el ICO L’Hospitalet, que destaca una eficacia alta en un porcentaje de enfermos, aunque eso no implica que sea útil en todos los casos.
De hecho, identificar cuáles son aquellos que más se beneficiarán de esta inmunoterapia es una de las cuestiones que se investigan, así como si adelantar la administración de los linfocitos T con CAR anti-CD19 puede mejorar los resultados clínicos.
Dentro de los linfomas agresivos, el linfoma difuso de células grandes B es el más frecuente. En un grupo “nada desdeñable” de pacientes se cura con el tratamiento en primera línea –basado en la quimioterapia– mientras que otros necesitarán una segunda línea, que en pacientes jóvenes o candidatos a trasplante suele ser la quimioterapia (QT) de rescate seguida del trasplante autólogo, y en los no candidatos a trasplante o mayores, se opta por una QT de rescate diferente a la de primera línea.
La falta de respuesta, o la recaída, tras esta segunda oportunidad, indica el uso de células CAR-T. Existen dos formulaciones de CAR-T: tisagenlecleucel y axicabtagén ciloleucel, que, como establece la agencia reguladora europea EMA, están aprobadas para tratar a pacientes con linfoma difuso de células grandes B; axicabtagén ciloleucel, además, se indica en linfoma B primario mediastínico de células grandes, otra forma agresiva de linfoma no Hodgkin, después de dos o más líneas de tratamiento sistémico.
En la clínica, los pacientes que se valoran como candidatos a estos tratamientos con CAR-T son aquellos que han recaído, “tanto en los que por edad y estado general se contempló el trasplante autólogo y ha fracasado, como los mayores que no han pasado por el trasplante autólogo, pero no han tenido respuesta a dos líneas de QT”, describe Sureda.
En segunda línea
Al igual que otros fármacos en el área de la hematología, el avance con las CAR-T es meteórico. Ahora, hay tres ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados, en fase III que comparan en pacientes con linfoma difuso de célula grande, con recaídas de mal pronóstico o primariamente refractarios, el tratamiento estándar (QT de segunda línea y trasplante autólogo) frente a CAR-T. Si los resultados son positivos para la inmunoterapia, “antes o después, las agencias reguladoras la aprobarán en segunda línea”.
Además, los hematólogos cuentan cada vez con más datos de cómo funcionan estos tratamientos en vida real (real world evidence).
El congreso monográfico sobre células CAR-T organizado conjuntamente por la Asociación Europea de Hematología (EHA) y el grupo europeo de trasplante de médula (European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT), celebrado hace unas semanas en Sitges, también sirvió de marco para exponer esos datos en vida real; en concreto, la experiencia del Hospital Saint-Louis en París, de la mano de la hematóloga Catherine Thieblemont.
“Es, probablemente, el centro en Europa con mayor número de pacientes tratados”, apunta Sureda. Con el tiempo, habrá “más información sobre potenciales semejanzas o diferencias entre los tratamientos con CAR-T, tanto en cuanto a eficacia como en cuanto a toxicidad”. De momento, los datos indican que, con una mediana de seguimiento de en torno a dos a tres años, la supervivencia libre de progresión está cerca del 40%.
El porcentaje de pacientes que mueren por un tratamiento con linfocitos CAR-T es muy bajo; ”no obstante, aún desconocemos potenciales toxicidades a muy largo plazo, porque son tratamientos que llevan administrándose muy poco tiempo”.
Los dos efectos adversos agudos que más preocupan, sobre todo cuando los especialistas se iniciaban en esta terapia, son el síndrome de liberación de citocinas y la neurotoxicidad.
En ambos, un pequeño grupo de pacientes requiere el manejo específico en la unidad de cuidados intensivos (UCI).
“A medida que ganamos más experiencia, se han homogeneizado las escalas de medición de toxicidad, para determinar qué tratamiento impacta más en este aspecto. Se ha hecho mucho esfuerzo en este campo, pero queda bastante por recorrer”.
Hay investigaciones que ya han mostrado que el inicio precoz del tratamiento de las complicaciones postadministración de células CAR-T reduce el número de pacientes con complicaciones en grado elevado, así como el traslado a UCI y la toxicidad en general, sin modificar la eficacia del tratamiento.
“Es un hallazgo importante, puesto que se ha visto en estudios en vida real que el porcentaje de pacientes que recibieron tocilizumab o corticoides [los dos tratamientos específicos para esos efectos secundarios asociados a las CAR-T] fue significativamente superior que en los estudios clínicos”.
El manejo de estas toxicidades da idea de la complejidad de la terapia. Sureda, que asumirá en breve la presidencia del Grupo Español de Trasplante Hematopoyético (GET), destaca además la espera de unas cuatro semanas, desde que se recogen las células del paciente, se envían a las plantas de producción –de momento, mayoritariamente en Estados Unidos– y se reciben de vuelta, ya con CAR-T.
“Es un problema”, reconoce. “Los pacientes con linfoma agresivo que han recaído a varias líneas no pueden estar muchas semanas sin tratamiento, pero esperamos que el proceso se acorte al modificar las células en plantas europeas”.
Además, en España se trabaja para que el acceso a esta terapia avanzada sea el adecuado, y que todos los pacientes con la indicación la reciban
“Solo hay ocho centros acreditados por el ministerio y algunas zonas geográficas tienen una mayor concentración de centros que otras. Eso supone que los médicos que reconocen primero a los pacientes con la indicación de las CAR-T no serán los que vayan a administrar esta terapia. Por tanto, es importante fomentar la formación continuada de los profesionales, para que los pacientes se deriven en el momento adecuado, sin demoras”.
Las células NK (natural killer, asesina natural o citolítica) podrían ayudar a construir una nueva generación de CAR que no tengan que prepararse a medida de cada paciente.
La idea de utilizar a estas “asesinas natas” en el tratamiento de malignidades hematológicas y tumores sólidos se ha puesto en marcha en varios estudios, aún en fases muy incipientes. Los primeros resultados de uno de ellos se han presentado en la reunión europea de Sitges y publicado en The New England Journal of Medicine.
El ensayo se ha llevado a cabo en el Centro del Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas, con once pacientes que presentaban linfoma no Hodgkin (seis de ellos) y leucemia linfocítica crónica (cinco) refractarias. Todos habían recibido entre tres y once líneas de terapia previa.
El tratamiento estudiado consiste en una sola dosis de células NK derivadas de sangre de cordón umbilical a las que se añade el receptor quimérico para el antígeno CD19 (CAR-NK).
Ocho de los pacientes (el 73%) respondieron al tratamiento con estas células y siete de ellos alcanzaron respuesta completa, pues no mostraron evidencia de enfermedad a lo largo de los 13,8 meses que duró el seguimiento de mediana.
Ningún enfermo tratado experimentó síndrome de liberación de citocinas ni neurotoxicidad, dos de los temidos efectos secundarios de las CAR-T. Cinco de los pacientes respondedores recibieron una terapia de consolidación al remitir la enfermedad.
Al mes de la infusión de las células CAR-NK CD19, se hicieron evidentes las respuestas de los pacientes; al cabo del año, perduraban estas células.
Esos resultados alientan a los médicos del ensayo, que contribuirá, en palabras de la autora principal, Katy Rezvani, especialista en trasplante de células madre y terapia celular del MD Anderson, “a iniciar nuevos estudios clínicos para investigar en las células CAR-NK”.
Las herramientas de edición genética CRISPR-Cas9 han dado otra vuelta de tuerca a las células inmunes que se usan para tratar el cáncer. Los resultados de un ensayo preliminar, con tres pacientes, muestran que es seguro modificar en tres puntos del genoma a sus linfocitos T para luego introducírselos.
Los pacientes no experimentaron efectos secundarios negativos y las células T modificadas perduraron en su cuerpo durante meses.
La investigación, presentada en el encuentro de Sitges y publicada en Science, constituye una prueba de concepto de que la tecnología CRISPR puede conseguir una terapia celular adoptiva que llegue a más tipos de cáncer.
Como ha expuesto a este periódico Carl June, autor principal del estudio, “es probable que la mayoría de las formas de cáncer puedan beneficiarse en el futuro de las células T editadas con CRISPR”, si bien recuerda con prudencia que “se necesitarán muchos más ensayos” para determinar los tumores donde funcione mejor esta estrategia.
June, director del Centro de Inmunoterapias Celulares en el Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania, considera que este estudio muestra por primera vez la posibilidad de realizar múltiples ediciones de precisión para preparar a los linfocitos T; por otro lado, “las células han demostrado una capacidad sostenida para atacar y matar tumores”.
Los tres pacientes superaban los 60 años y presentaban cáncer (mieloma o sarcoma) avanzado. Su médico en este estudio, Edward A. Stadtmauer, jefe de Hematología Oncológica de la Universidad de Pensilvania, escribe a Diana que “ninguno de ellos tenía opciones realistas con los tratamientos aprobados por la FDA. Esto es solo una pequeña muestra de pacientes para determinar la seguridad y viabilidad de esta nueva aproximación”.
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