Ahora parece evidente que gran parte de las enfermedades están atravesadas por la modulacion del sistema inmune, pero no lo era tanto hace 30 años, cuando Ignacio Melero hacía la especialidad en el Hospital de La Princesa y no quería que su madre se enterara de que iba para inmunólogo, bromea. Lleva pensando en la inmunoterapia del cáncer desde entonces. “He leído casi todo lo que se ha intentado”, algo que explica que sus intuiciones le hayan convertido en un referente en el campo. Eso y quizá también que en la misma conversación aluda a los gladiadores reciarios para describir un mecanismo del neutrófilo, o se refiera al principio antrópico de la física para situarse en la clase del profesor que marcó su carrera, Jesús Prieto Valtueña. Este mes, Melero ha publicado, junto a otros investigadores, dos trabajos en las revistas Nature Medicine e Immunity que seguro partieron de una intuición brillante y ahora pueden impactar en las terapias avanzadas.
PREGUNTA. De sus investigaciones se deduce que la inmunoterapia debería ser más precisa.
RESPUESTA. Es uno de los retos principales. Si fuéramos capaces de predecir con certeza su beneficio, enfocaríamos los tratamientos experimentales a los pacientes con más probabilidad de responder; evitaríamos efectos secundarios que, si bien sabemos manejar, generan morbilidad e incluso en un pequeño porcentaje de casos, complicaciones graves. Y, además, no hay que olvidar que son tratamientos muy caros. Intentamos encajar las piezas del puzle de la refractariedad al tratamiento con inhibidores de checkpoint, que hoy por hoy son la mayoría de los pacientes: beneficiamos claramente a algo más de un tercio, pero no llegamos al resto.
P. ¿Cómo contribuyen sus estudios recientes a aumentar la precisión?
R. Van en esa dirección. Acabamos de publicar un estudio en Nature Medicine –junto a un trabajo realizado en paralelo por otro grupo que confirma lo mismo– que identifica a un subgrupo de pacientes con elevada concentración de interleucina 8 (IL-8), que probablemente denota el eje inmunosupresor mediado por células mieloides. Es una quimiocina que atrae a leucocitos polimorfonucleares neutrófilos a los tejidos inflamados. Estos pacientes tienen una probabilidad muy baja de beneficiarse de modo significativo de la inmunoterapia con inhibidores de checkpoint. Identificarlos es útil pues nos permite una mejor estratificación en los ensayos. Por otro lado, para este grupo de pacientes tenemos que encontrar combinaciones que los rescaten, de forma que el tratamiento sea eficaz.
P. ¿Es también ese biomarcador una diana terapéutica?
R. De hecho, estamos implicados en un ensayo con BMS para bloquear la IL-8 con un anticuerpo monoclonal neutralizante y queremos ver si este tratamiento combinado de los inhibidores de checkpoint rescata a pacientes que son refractarios e insensibles al tratamiento anti-PD1 y PDL-1. Antes de que termine el año pensamos que tendremos datos sobre la eficacia de la combinación de inhibición de PD-1 y bloqueo de IL-8 en pacientes que no respondieron a la inmunoterapia con diversas indicaciones, entre ellas, melanoma, cáncer de pulmón y renal.
P. ¿Qué son los NETs y cómo pueden interferir con la inmunoterapia?
R. Es una de las maneras que tienen los neutrófilos de matar bacterias. Los neutrófilos extruyen su ADN recubierto de polipéptidos tóxicos para eliminar a los patógenos; es lo que se ha denominado NET (neutrophil extracellular traps). Estas redes, viscosas y pegajosas, forman parte del pus, y también se ha visto que ayudan a aglomerar los cálculos biliares y el tofo gotoso. Incluso se estudian en la Covid-19, pues se piensa que parte de la patogenia en el pulmón se debe a la expulsión de NETs de los neutrófilos. Nosotros hemos expuesto en Immunity que las NETs, estimuladas por la IL-8, interfieren en la respuesta inmunitaria frente al tumor.
P. En estos trabajos se intenta identificar qué pacientes no responden. ¿Cuáles son los biomarcadores más importantes que indican un beneficio de estas terapias avanzadas?
R. Los más utilizados son, por un lado, la expresión de PD-L1 en el tejido tumoral, que funciona en algunos contextos clínicos; el grado de infiltración del tumor por linfocitos T es otro marcador predictivo positivo, y también con utilidad clínica, pero claramente no en todos los contextos y que no está satisfaciendo sus expectativas; es la carga de mutaciones no sinónimas en el tumor, que en principio es una estimación indirecta de la antigenicidad del tumor. Con esos parámetros también podemos enriquecer la probabilidad de que un paciente responda a la inmunoterapia. Un dato importante que indica nuestro estudio, así como el paralelo, publicado en Nature Medicine, es que la IL-8 en suero se comporta como un biomarcador negativo independiente de los otros tres marcadores positivos. Quizá con el único que se correlaciona es con el grado de infiltración de linfocitos T; cuando el peso de la IL-8 está elevado hay más neutrófilos en el tumor, pero menos linfocitos T. No obstante, el desarrollo de biomarcadores es una asignatura pendiente que va más allá de la inmunoterapia y que es una limitación grave en el manejo inteligente del paciente con cáncer.
P. Otro reto en este campo de terapias avanzadas es el de las combinaciones. ¿Cuáles son las más prometedoras?
R. Tenemos los primeros frutos espectaculares de la combinación de inhibidores de checkpoint con fármacos antiangiogénicos, que están dando primeras líneas de tratamiento en el hepatocarcinoma avanzado, y son la mejor opción del cáncer renal metastásico. Recientemente, se aplica de modo estándar en cáncer de pulmón la combinación de quimioterapia con un agente anti-PD-1 en primera línea de tratamiento. En cuanto a la combinación de inmunoterapia con inmunoterapia cabe resaltar que ya más de la mitad de los pacientes tratados con anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 están vivos a cinco años. Esa misma combinación ha demostrado superioridad a la monoterapia de inhibidores de checkpoint en cáncer renal y de pulmón. Y un tema revolucionario en las combinaciones: adelantar la inmunoterapia al momento en que el cirujano opera los tumores. Todavía está en el terreno experimental y en pequeñas series de pacientes, pero estamos viendo si la inmunoterapia neoadyuvante puede conseguir una respuesta patológica y si reduce o retrasa la probabilidad de recidiva. Se está analizando en cáncer de pulmón, melanoma, colon y mama. También habrá que observar los resultados de los ensayos, que parecen muy prometedores, de la combinación de inhibidores de checkpoint con radioterapia.
P. ¿Qué combinaciones se investigan con la terapia celular adoptiva?
R. En algunos casos de linfoma tratados con CAR-T que no han respondido, se les ha podido rescatar con la administración de inhibidores de checkpoint. Son casos anecdóticos. Esto ha hecho plantear a los investigadores la estrategia de silenciar los genes que codifican para PD-1 en los linfocitos que se infunden, pero los resultados preliminares de este planteamiento indican que no mejora el efecto; se continúa estudiando.
P. Hoy día nuestras conversaciones están impregnadas de conceptos de virología e inmunología. Pero antes de esta crisis, también se pensaba en la vía inmune como respuesta a muchas enfermedades. ¿Es la especialidad que marca el avance biomédico de esta época?
R. Es cierto que los mecanismos protectores y nocivos del sistema inmunitario subyacen en más de dos tercios de la patología humana en el Harrison, y en muchos casos, son accionables. De hecho, por lo que vamos sabiendo de la patogenia de la Covid-19 es probable que la aproximación al tratamiento de las formas graves de la enfermedad venga de la modulación de la hiperinflamación y que nuestra respuesta epidemiológica se base en vacunas eficaces. Y eso es Inmunología. Sobre la Covid-19, me gustaría hacer una reflexión:en el peor escenario, perderemos de manera abrupta a unas 50.000 personas en España. Este año, más de 120.000 personas morirán por cáncer, y si no hacemos nada, morirá el mismo número en 2021 y en 2022. Ahora se percibe el problema de Covid-19 como algo enorme, y puede hacernos bajar la guardia frente al cáncer y creo que es una perspectiva errónea.
'Diana', la revista de las Terapias Avanzadas
Ignacio Melero: Codirector del Servicio de Inmunología de la Clínica Universidad de Navarra e investigador del Centro de Investigación Médica Aplicada. Diana Off Sonia Moreno Offvia Noticias de diariomedico.... https://ift.tt/2XDZrj6
No hay comentarios:
Publicar un comentario