A pesar de los grandes avances en la investigación del cáncer de los últimos años, se siguen utilizando tratamientos que pueden causar efectos adversos muy severos. Este es el caso de la neuropatía provocada por la quimioterapia con derivados del platino, como el cisplatino y el oxaliplatino, fármacos muy útiles y de gran uso que, no obstante, pueden dañar el sistema nervioso periférico provocando una progresiva y ascendente pérdida de sensibilidad, que incluso puede terminar impidiendo la movilidad. La aparición de estos efectos adversos puede suponer tener que reducir la dosis o cambiar el tratamiento por uno de segunda línea menos efectivo.
El primer paso para diseñar fármacos que palien o eviten los efectos adversos del cisplatino es conocer el mecanismo por el que provocan neuropatía, fenómeno que detalla en un estudio, publicado en Neuro-Oncology, llevado a cabo por un equipo del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), el Instituto Catalán de Oncología (ICO), el Hospital Universitario de Bellvitge (HUB) y la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB). La clave está en que el que cisplatino induce la senescencia de las neuronas periféricas a través de la sobreexpresión de la proteína p21, lo que explicaría la neuropatía.
Cambio de paradigma
Según Jordi Bruna, director del proyecto, "este descubrimiento supone un cambio de paradigma en el campo, ya que hasta ahora se creía que la neuropatía por cisplatino estaba causada por el estrés oxidativo y la muerte por apoptosis de las neuronas”.
El trabajo muestra que las neuronas responden al daño por cisplatino generando una serie de cambios metabólicos que las hace entrar en una especie de estado de hibernación permanente, llamado senescencia, lo que estaría provocando los síntomas neuropáticos, y no la muerte directa de las neuronas como se creía hasta ahora.
La mediadora de este hecho es la proteína p21, cuya sobreexpresión está inducida por la administración de cisplatino. Se trata de una proteína que “puede regular procesos de senescencia como de apoptosis celular en respuesta a una lesión. Sin embargo, el estudio demuestra que las vías implicadas en apoptosis no se activan. Además, tanto los estudios de microscopía electrónica como los marcadores moleculares de senescencia celular, han confirmado que las neuronas muestran características morfológicas de senescencia después del tratamiento con cisplatino.
Neuroprotectores de senescencia
Hasta el momento, los ensayos clínicos de tratamientos neuroprotectores dirigidos a paliar la neuropatía causada por platinos han fracasado. Según Bruna, "esto posiblemente se deba a que los tratamientos estaban enfocados a prevenir la apoptosis neuronal, por lo que las nuevas evidencias aportan nuevas dianas para paliar la neuropatía causada por platinos”.
Estos tratamientos neuroprotectores, administrados juntamente con la quimioterapia, podrían prevenir la aparición de la neuropatía, además, tienen menos probabilidades de interferir con la eficacia antitumoral que los enfocados a la prevención de la apoptosis.” De esta manera, la quimioterapia con cisplatino no estaría limitada en función de la aparición de este efecto adverso tan común".
El trabajo ha empleado un modelo de ratón que mimetiza perfectamente las características clínicas de los pacientes. Mediante un método de separación celular, se han individualizado cada una de las neuronas del ganglio raquídeo dorsal y se han estudiado los genes que se expresaban en cada momento, validando posteriormente su expresión proteica. Se trata de un método innovador que nunca se había utilizado en este campo de investigación.
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