Un equipo del Instituto de Investigación Sanitaria Incliva, del Hospital Clínico de Valencia, dirigido por Pilar Eroles, que junto a Ana Lluch, coordina el Grupo de Investigación de Biología en Cáncer de Mama, ha demostrado que la subexpresión de miR-33b está relacionada con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama subtipo HER2+, uno de más agresivos y asociado a baja supervivencia. Es la primera vez que un trabajo describe niveles bajos miR-33b en este subtipo tumoral y que ya se habían identificado en otros tipos de cáncer como carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico, osteosarcoma y múltiple mieloma, según indica a DM Eroles.
El trabajo, publicado en el último Frontiers in Oncology, muestra que miR-33b está menos expresado en muestras de tumor de mama HER2+ en comparación con tejidos de mama normal, lo que parece relacionarse con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama HER2+. “Un mal pronóstico indica la previsión de una evolución desfavorable de la enfermedad. Está basado en las características específicas o factores pronóstico de la enfermedad para ese paciente y los datos científicos conocidos obtenidos de múltiples estudios clínicos”, señala la investigadora.
Papel en la migración tumoral
El trabajo, en el que han participado otros centros hospitalarios y de investigación, demuestra que el miR-33b -un RNA de cadena simple capaz de regular la expresión de otros genes- actúa como un miRNA, supresor tumoral en cáncer de mama HER2+, que podría inhibir la migración e invasión tumoral, en parte, al impedir la transición epitelio-mesenquima (EMT) -un proceso crucial durante el desarrollo de la tumorigénesis y la metástasis-, lo que abre las puertas al diseño de nuevos fármacos contra el subtipo de cáncer HER2+.
Los investigadores partían de de evidencias que indicaban que EMT es responsable de la invasión y migración de las células cancerosas y supone un paso inicial de la metástasis. Por otra parte, se habían documentado niveles bajos de miR-33b en muchos tipos de cánceres y su papel en la proliferación, migración y EMT. Así, se evaluó la implicación de miR-33b en la vía EMT en el cáncer de mama HER2+ y se analizó el papel del gen EZH2 -un regulador clave en el control de la diferenciación de células madre y los procesos de proliferación celular- en este proceso, así como la interacción entre ellos.
Los resultados sugieren, por tanto, que miR-33b actúa como un supresor tumoral que inhibe la metástasis y la invasión en el cáncer de mama HER2+, en parte impidiendo el proceso de transición epitelio mesénquima a través de la represión del bucle MYC (una familia de protoncogenes que en condiciones normales está implicada en la regulación de la expresión génica) – EZH2, y establecer un nuevo eje miR-33b / MYC / EZH2, como modulador del crecimiento y la progresión de las células mamarias.
Reforzar los tratamientos actuales
Según Eroles, “aumentar los niveles de miRNA-33b en las células de cáncer de mama HER2+ conduce a un aumento de la apoptosis y a una disminución de la transición epitelio mesénquima y, en consecuencia, de los procesos de invasión y metástasis. Ambos procesos son esenciales en la propagación del tumor a otros órganos. Estos resultados sugieren que aumentar los niveles del miR-33b mejorarían la eficacia del tratamiento habitual, pero estos efectos están pendientes de confirmación, primero ‘in vitro’ y posteriormente ‘in vivo’”.
Como el efecto de los niveles de miR-33b en el tratamiento del cáncer de mama HER2+ no está evaluado todavía, el primer paso de las estrategias propuestas sería, por tanto, “confirmar la eficacia ‘in vivo’ del aumento de miR-33b. Posteriormente, se podrían diseñar estrategias para aumentar los niveles de estemicroRNAo para inhibir EZH2mediante oligonucleótidos sintéticos. La FDA estadounidense ha reconocido la utilidad terapéutica de los RNA de pequeño tamaño y de hecho actualmente están en marchar varios ensayos clínicos que los incluyen”, subraya Eroles.
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