El cáncer de páncreas es, actualmente, uno de los ‘caballos de batalla’ de la Oncología. Se trata de uno de los tumores de mayor mortalidad global y que en el que aún no se han conseguido terapias medianamente eficaces. No obstante, los esfuerzos no se han detenido y se siguen ensayando fórmulas terapéuticas, como la inclusión de la inmunoterapia, que puedan ir sumando puntos, según explica a DM Manuel Hidalgo, jefe de OncoHematología del Centro Médico Weill Cornell, de la Universidad de Nueva York (Estados Unidos) y uno de los grandes expertos en este tipo de cáncer. Ha vivido, como todos los profesionales sanitarios del mundo, el impacto de la covid-19 en la asistencia -trabaja en una de las ciudades más azotadas por el virus al comienzo de la pandemia-, así como sobre los proyectos de investigación y en los que los dedicados a cáncer no han sido ajenos.
Aunque, a corto-medio plazo, no se plantea volver a España, el oncólogo no pierde los lazos y colabora estrecha y activamente con diversos equipos españoles de distintas instituciones, como el de Oncología y de Investigación de Tumores Digestivos del Hospital de Fuenlabrada, en Madrid con los ha desarrollado líneas de investigación y ensayos clínicos con nuevos fármacos para mejorar y aumentar, en la medida de las opciones terapéuticas de los pacientes, algunas de las cuales se basan en la conjunción de quimioterapia más inmunoterapia en cáncer de páncreas avanzado.
Pregunta. ¿En qué situación se encuentra actualmente el abordaje del cáncer de páncreas?
Respuesta. En cáncer de páncreas se han estudiado multitud de estrategias terapéuticas, pero hasta ahora nada ha funcionado. Los resultados de todos los estudios han sido bastante negativos con respuestas inferiores al 10% y con tiempos de progresión en torno a los 2-3 meses. Había, por tanto, interés máximo en buscar fórmulas en las que la inmunoterapia pudiera ser útil, tal y como plantea el estudio Combat. Lo importante de este trabajo, que aún es preliminar como para obtener una lectura final, se basa en observaciones previas de Douglas Faron, de la Universidad neoyorkina de Cornell, realizadas en modelo animal y publicadas hace seis años en PNAS, en la que se señalaba que estos tumores no responden porque carecen de linfocitos y la razón es porque los fibroblastos del estroma producen citocinas que excluyen a los linfocitos.
P. Qué características tiene el nuevo ensayo Combat, publicado en 'Nature' y que desarrolla junto con el Hospital de Fuenlabrada y otros centros españoles? ¿Qué novedades aporta?
R. Se trata de un ensayo clínico multicéntrico en fase II en páncreas metastásico y ha utilizado BL-8040, un novedoso fármaco antagonista del receptor CXCR4, en combinación con pembrolizumab y quimioterapia, según el esquema Nal-IRI con 5FU en dos cohortes de pacientes. A mi juicio, la parte su parte más destacable es que el mecanismo de acción que se postulaba en ratones se ha comprobado también en pacientes, lo que es importante porque valida la diana. Los datos de respuesta en los más de 20 pacientes -aunque se ha añadido otra cohorte con 20 más- que han sido tratados con la triple combinación son alentadores.
P. ¿Qué papel tiene la inmunoterapia en las estrategias de tratamiento en páncreas? Refuerza la acción de la quimioterapia o se producen sinergias entre ambas?
R. Se complementan claramente en tres pasos. La quimioterapia, por un lado, origina muerte celular e inmunogénica y después el BL-8040 permite que los linfocitos entren y encuentren antígenos, creados por la quimioterapia, que son activados por pembrolizumab .
P. ¿Es la primera vez que se lleva a cabo una triple terapia de esta índole?
R. Hay más triples terapias, pero es la primera vez que se emplea este mecanismo. Lo novedoso es la inclusión del BL-8040, porque ha habido otros fármacos que han intentado lo mismo, a través de otras dianas, y hasta el momento no lo han conseguido.
P. ¿La inmunoterapia podría ser el aldabonazo definitivo en cáncer de páncreas?
R. Creo que será un componente interesante, pero según los resultados que se observan en melanoma o en riñón, presiento, desafortunadamente, que no va a ser decisivo en este tumor. Sin embargo, lo más interesante de la inmunoterapia no es tanto a cuántos pacientes ayuda, que es importante, sino más bien que a los que beneficia lo hace muy bien y que las respuestas son duraderas, fenómeno que se reproduce en todas las patología tumorales. En páncreas concretamente podría funcionar, con lo que tenemos actualmente, en un 20-25% de casos. Puede parecer poco, pero rescatar a ese porcentaje de pacientes es muy importante.
P. ¿No cambiará entonces el tratamiento de este cáncer?
R. Sí, pero parcialmente. Aún queda otro 80% de pacientes para los que tenemos que seguir buscando respuestas.
"Las nuevas terapias que se ensayan en páncreas pueden rescatar a un 20-25% de pacientes. Puede parecer poco, pero es significativo, aunque es necesario buscar respuestas el 80% restante"
P. Esta triple vía podría ser beneficiosa para tumores de páncreas en estadios menos avanzados? ¿Qué estrategias existen actualmente para su detección precoz?
R. Seguramente. Pero, efectivamente, el grave problema en este tumor está en que el 80% de los pacientes llegan a los tratamientos en fases de no curación. En estos momentos, se investiga mucho en la búsqueda de marcadores serológicos centrados, sobre todo, en grupos que se consideran de riesgo, como los que tienen componente hereditario. Últimamente, se está incluyendo en estudios a otro subgrupo: adultos que desarrollan diabetes, entre los 50 ó 60 años, sin presentar síndrome metabólico y sin componente familiar. La indicación en éstos sería realizar cribado de cáncer de páncreas, pero actualmente no se realiza de forma sistemática.
P. Además de la inmunoterapia, ¿qué otras vías se investigan en su centro?
R. Tenemos un segundo proyecto -con escasa repercusión mediática por la covid, pero que supone un trabajo de siete años, publicado en 'Cancer Cell' y cuya primera autora es Beatriz Salvador en colaboración con el Laboratorio de Marcos Malumbres, del CNIO- en el que describe la actividad de olaparib y de palbociclib. Seguimos además con el desarrollo de ratones avatares. Son nuevas vías de medicina personalizada cuyo fin es ayudar a un mayor número de pacientes pero, desgraciadamente, no a tantos como nos gustaría. Si pudiéramos llegar a un 50-60%, incluso a un 40%, de pacientes sería un hito.
P. ¿Hasta qué punto se resintió la investigación, básica y clínica, en cáncer en los meses pico de la pandemia por covid?
R. Se frenó mucho. Cayó casi un 80%. En Estados Unidos, por ejemplo, los laboratorios estuvieron cerrados casi tres meses, más o menos como la investigación clínica. Traer pacientes para ensayos clínicos era muy complicado porque en nuestro hospital, como en la mayoría de los del mundo, teníamos UVIS hasta ‘en los cuartos de baño’. Lógicamente, en este tipo de situaciones hay que seguir las recomendaciones de Salud Pública; en Estados Unidos de los CDC. Ahora bien, la repercusión de ese parón –además de lo que se perdió en ese momento- va a ser significativa. Estamos viendo pacientes que tuvieron síntomas y que no acudían al médico porque tenían miedo de la covid y que están llegando con enfermedad más avanzada. En 2021 e incluso en 2022 vamos a ver mayores tasas de mortalidad por cáncer.
"Durante los meses más duros de la pandemia, la investigación cayó casi en un 80%. El próximo años, e incluso en 2022, vamos a ver mayores tasas de mortalidad por cáncer"
P. Realiza investigaciones 'a caballo' entre España y Estados Unidos. ¿Cómo observa la investigación del cáncer en España?
R. El principal problema es la financiación. Hay medios, talento, recursos y centros para realizar una buena investigación, pero está pobremente financiado. Para tener un buen cuerpo de investigación es necesario financiar, al menos, entre el 15-20% de los proyectos; si sólo se financia un 5% se reduce mucho el campo y, además, lo que está por encima del 80% de excelencia o de calidad son proyectos muy buenos que la única razón por la que no se financian es porque no hay dinero. Estamos dejando en la carretera muchos proyectos de calidad, muchos investigadores jóvenes y grupos que no pueden seguir. Tal vez, una fórmula serían las financiaciones parciales en función de los resultados, aunque es muy asunto de suma complejidad porque toda investigación requiere tiempo.
P. ¿En Estados Unidos, las dotaciones económicas para investigación son más elevadas?
R. La financiación es más elevada que en España, pero tampoco alcanza niveles adecuados. Se financia en torno a un 12-15% de los proyectos, lo cual es insuficiente, ya que la cifra ideal se situaría en un 20-25%. Países como Reino Unido tienen una financiación más robusta, al menos en el área de cáncer.
P. ¿Otras vías, fundamentalmente privadas, podrían paliar en cierta medida la situación?
R. Por supuesto. Esta es otra de las ‘asignaturas pendientes’ en España. Hay muy poco mecenazgo y muy poco incentivo hacia ese tipo de actividades que realizan, por ejemplo, la Asociación Española contra el Cáncer o fundaciones como Cris contra el Cáncer, entre otras, que hacen mucho más de lo que pueden.
P. ¿Para cuándo la vuelta definitiva a España?
R. De momento, no me lo planteo, no está en mis pensamientos. Pero, no estoy desconectado porque además de con el de Fuenlabrada, sigo colaborando con equipos españoles de La Paz, del Ramón y Cajal, del Valle de Hebrón, del 12 de Octubre. Y es lógico porque la investigación clínica del cáncer en España es muy potente, es espectacular. Colaborar con ellos en ensayos clínicos es muy estimulante.
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