Un equipo del Centro de Investigación del Cáncer (IBMCC-CSIC-USAL), de Salamanca, y el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM), de Madrid, ha relacionado por primera vez fallos en la función mitocondrial con la activación de las proteínas Ras, esenciales para la proliferación, diferenciación y supervivencia celulares, en un contexto no patológico. Según publican en la revista Oncogene, cuando son activadas por las proteínas Sos, las proteínas Ras alteran la dinámica y función de las mitocondrias, las centrales energéticas de las células.
Los resultados abren la vía al futuro diseño de tratamientos frente al cáncer basados en la interacción entre las proteínas Ras y Sos. “Las mitocondrias se encuentran en casi todas las células humanas y son vitales para la salud y supervivencia. Participan en tareas como la señalización celular, el almacenamiento de calcio, la producción de calor y la muerte celular. Cuando se producen fallos en la función mitocondrial, se pueden generar gran cantidad de patologías como el cáncer, la neurodegeneración, el síndrome metabólico y algunas enfermedades raras", explica una de las autoras, Carmela Gómez, del Centro de Investigación del Cáncer.
Las proteínas Ras y los genes del mismo nombre, considerados oncogénicos cuando presentan determinadas mutaciones, son activados mediante la acción de varios factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF). Entre ellos, destacan las proteínas Sos, la familia más universal de activadores Ras-GEF. Diversos estudios han demostrado que la función de la proteína Ras controla múltiples vías de señalización, que modulan procesos como el metabolismo celular, el crecimiento, la homeostasis de la glucosa-insulina y la lipólisis en respuesta a diferentes estímulos extracelulares.
“En este estudio mostramos que las mitocondrias de células sin Sos sufren defectos estructurales y funcionales que se reflejan en su metabolismo y balance energético, como una menor respiración mitocondrial y flexibilidad metabólica”, indica Gómez.
Rutas moduladoras
Dado que los defectos mitocondriales en las células carentes de Sos se encuentran parcialmente en células sin las proteínas Ras, los resultados de esta investigación revelan el papel clave que cumple la activación específica de las proteínas Ras por las Sos en la dinámica y función mitocondrial en células eucariotas.
“Las mutaciones en los genes RAS juegan un papel en el inicio y la progresión del cáncer, al alterar diferentes rutas metabólicas. En un contexto tumoral, estas rutas también están implicadas en la modulación del crecimiento celular, el metabolismo y balance energético”, señala Eugenio Santos, jefe de grupo del CiberONC que lidera este trabajo. A pesar de que hace cuarenta años se descubrió que las mutaciones en estos genes pueden desembocar en cáncer, no existen tratamientos específicos y eficaces.
“Las mutaciones que activan Ras se encuentran en cerca del 30% de los cánceres humanos", destaca Rósula García-Navas, investigadora del Ciber de Cáncer en el Centro de Investigación del Cáncer y primera autora del trabajo. Uno de los tratamientos alternativos con más potencial en cánceres con mutaciones en Ras se basa en el diseño de inhibidores dirigidos a la interacción de las proteínas Ras-Sos. “Por ello es importante conocer rutas alternativas, donde la activación de Ras es relevante para la célula. Son herramientas de gran utilidad para diseñar tratamientos paralelos que combinen fármacos dirigidos a estas vías".
En estudios previos desarrollados por el equipo que dirige Eugenio Santos, se observó por primera vez un vínculo entre la activación de Ras por las proteínas Sos y el mantenimiento del balance oxidativo de las células. “Con el estrés oxidativo se producen radicales libres que recorren todo el organismo buscando otras moléculas para poder estabilizarse electroquímicamente. El aumento del estrés oxidativo se relaciona con enfermedades crónicas (desde las cardiovasculares hasta el cáncer) y con los procesos de envejecimiento”, añade García-Navas.
Dos equipos de Salamanca y Madrid han mostrado que la ausencia de la proteína Sos1 repercute en la activación de los genes RAS y origina defectos estructurales. Off Redacción Oncología Offvia Noticias de diariomedico.... https://ift.tt/3dujmd6
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