La necesidad de disponer de biomarcadores para tratamientos específicos de subgrupos de pacientes se ha vuelto a hacer evidente. En el caso concreto de los adenocarcinomas de pulmón, una alteración en el gen NRG1 -gen de la neuregulina 1- que se da en menos del 1% de los tumores de pulmón, podría ser una de las claves terapéuticas para los afectados de este subtipo tumoral que, aunque no presenta una incidencia muy elevada, los pacientes que la tienen no suelen responder a los tratamientos convencionales.
Las respuestas pueden venir de la mano de un ensayo clínico multicéntrico internacional, promovido por la compañía farmacéutica Merus N.V., que probará la seguridad y eficacia de un fármaco experimental, el anticuerpo biespecífico zenocutuzumab, diseñado de forma específica contra esta fusión genética en pulmón, así como en otros tumores sólidos.
Fusión de genes
La alteración genética es una fusión, ya que el gen NRG1 cambia de localización y se fusiona con otro; una unión que favorece el desarrollo y división incontrolada de las células cancerígenas. La molécula experimental ensayada es un anticuerpo biespecífico (MCLA-128) con dos receptores de unión: el HER2 y el HER3.
Se trata de un ensayo en marcha, cuyos resultados preliminares más destacables se han reportado en el último congreso de la Asociación Americana de Oncología Clínica (ASCO) y que se desarrolla en tres cohortes de pacientes que presentan la misma alteración genética: cáncer pulmón, cáncer de páncreas y una tercera con otro tipo de tumores, como el colangiocarcinoma, entre otros.
Si se demuestra la eficacia del medicamento en el bloqueo de esta vía de señalización tumoral en los distintos tipos de tumores, “se podría lograr una indicación agnóstica del medicamento. Es decir, el fármaco podría conseguir la indicación para pacientes con cualquier tipo de tumor sólido que presenten la alteración genética, como ya ocurre con otros medicamentos que actúan frente a otras mutaciones”, indica a DM Ignacio Gil Bazo, codirector del Departamento de Oncología de la Clínica Universidad de Navarra (CUN), de Pamplona, y participante en el citado estudio.
Dificultad diagnóstica
Según el oncólogo, se sabe que no todos los oncogenes tienen el mismo papel ‘director’ en todos los tumores. HER2 es, por ejemplo, un ‘driver’ oncogénico muy potente en mama, en colon o unión gastroesofágica, pero con más dudas en pulmón, entre otros procesos.
Sin embargo, en el caso del NRG1, su utilidad parece más generalizada, según los datos preliminares. "En estos momentos, se ha visto que en cáncer de páncreas es una indicación muy sólida al tratarse de un tumor terapéuticamente muy huérfano y que la fusión ocurre en el 0,3% de los tumores pancreáticos. La molécula también se está mostrando eficaz en pulmón y en colangiocarcinoma, así como subtipos de cáncer de mama”.
El complejo diagnóstico es uno de los obstáculos a los que se enfrentan las fusiones de genes, a diferencia de las mutaciones, lo que requiere estudios de secuenciación masiva en la que se incluyan muchos genes, ya que “la mayor parte de los ‘compañeros de viaje’, más de 30, con los que se fusiona NRG1 cuando cambia de posición y se fusiona con otro gen quedarían fuera de los paneles estándar y no se identificarían”.
Por tanto, la secuenciación masiva de genes, será la prueba esencial en este ensayo y que dispondrá de la tecnología de la CUN, uno de los centros españoles que secuencia un mayor número de genes de forma rutinaria en pacientes con cáncer. De hecho, se llevará a cabo secuenciación masiva de hasta 500 genes obtenidos de una muestra tumoral de cada paciente candidato.
El laboratorio de diagnóstico genético de la Clínica inició hace unas semanas el proyecto para elaborar un registro con el perfil molecular tumoral de pacientes diagnosticados de adenocarcinoma de pulmón.
Se analizarán los resultados de la secuenciación de las muestras de 500 pacientes con cáncer de pulmón, procedentes de diferentes centros hospitalarios españoles, catorce en estos momentos, según un acuerdo suscrito con la farmacéutica Merus N.V, “un reto muy importante porque esta fusión genética es además muy rara, por lo que esencial analizar muchas muestras de pacientes”, subraya el oncólogo.
Gil Bazo considera que ya existen datos de algún estudio que demuestra la utilidad de esta molécula experimental. No obstante, lo que se está testando es el concepto de diana útil para el desarrollo terapéutico y para obtener una respuesta en grupos de pacientes con esta fusión genética.
“Los resultados presentados en ASCO, derivados del estudio eNRGy, señalan que la respuesta de los pacientes con cáncer de páncreas es masiva; prácticamente todos tienen algún tipo de respuesta de la enfermedad. La tasa de control es del 80%, al igual que en el cáncer de pulmón, que son las dos poblaciones más abundantes".
Población diana
También hay algunos datos referidos a colangiocarcinoma, mama u ovario. Pero, en todo caso, lo que es relevante es que la FDA estadounidense hace unos meses ya una etiqueta de aprobación acelerada, "en función de los resultados que se está conociendo ahora y que sugieren una clarísima utilidad en pacientes en los que muestran esta fusión y en la que se identifica adecuadamente. La clave, por tanto, es la adecuada selección y caracterización de subgrupos de pacientes, que sería la población diana, y que supone una auténtica medicina personalizada”.
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