El mecanismo de la autofagia, vía hacia un mejor abordaje de la fibrosis hepática

Aparato Digestivo

soniamoreno

Sáb, 24/07/2021 - 08:00

En las células estrelladas hepáticas

Investigadores de la Universitat de València que estudian el mecanismo de la autofagia celular. (FOTO: Enrique Mezquita)

La fibrosis hepática se produce como resultado de una lesión de hígado persistente que termina en un proceso patológico. El parénquima –tejido que aporta funcionalidad al órgano– es reemplazado progresivamente por tejido fibrótico, un proceso mediado por la activación de las llamadas "células estrelladas hepáticas".

A lo largo de los últimos años, se han dedicado muchos esfuerzos a entender las rutas moleculares y celulares que llevan a la activación de las células estrelladas. Diferentes estudios han identificado a la autofagia -mecanismo mediante el cual la célula degrada los distintos orgánulos dañados o presentes en exceso mediante su secuestro en vesículas que se fusionan a lisosomas para su degradación y reciclado- como proceso clave en la diferenciación de estas células.

Acción antifibrótica del exceso de autofagia

Un equipo de investigadores de los departamentos de Farmacología y Fisiología de la Universitat de València (UV), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd) y la Fundación FISABIO, ha desarrollado un análisis exhaustivo de los diferentes estudios publicados sobre la autofagia. El trabajo, portada de la revista The Journal of Pathology, aborda tanto los estudios que le otorgan un papel profibrótico que permite a las células obtener la energía necesaria para su diferenciación, como los que demuestran que el exceso de autofagia tiene una acción antifibrótica que puede incluso provocar la muerte de las células estrelladas.

Según Federico Lucantoni, investigador del programa APOSTD (Generalitat Valenciana) en la Fundación FISABIO y en el Departamento de Farmacología de la UV, “el objetivo principal de esta revisión es enmarcar los diferentes estudios y resaltar la dicotomía del papel de la autofagia en la activación de las células estrelladas hepáticas. Y hemos querido hacerlo resaltando los diferentes modelos experimentales que se han usado en los distintos estudios, los marcadores moleculares analizados y los aspectos técnicos tanto de los modelos como de los marcadores”.

Discrepancias debidas al marco temporal

Lucantoni, primer firmante del trabajo, ha recordado que “las discrepancias con respecto al papel de la autofagia en la activación de las células estrelladas hepáticas pueden ser debidas a un marco temporal. Cuando las células quiescentes se activan por una lesión hepática, la autofagia aumenta y promueve la fibrosis. Sin embargo, si la autofagia se induce después de la activación de las estrelladas, puede inhibir la fibrosis a través de la degradación de mediadores profibróticos de estas células, como el colágeno tipo I o los cuerpos multivesiculares”. Otra posibilidad implica a la autofagia en la alteración de las señales paracrinas/autocrinas empleadas por las estrelladas en la activación de las otras poblaciones celulares hepáticas.

• La autofagia juega un papel fundamental en la infección del Ébola
• Un ensayo acerca la aprobación del primer fármaco indicado en NASH
• La eliminación de la proteína NOX4 mejora la regeneración del hígado

En los diferentes estudios analizados hay una multitud de dianas terapéuticas que incluyen tanto proteínas como miRNA. Según Lucantoni, “lo que es importante destacar es que las terapias a desarrollar deberían diseñarse específicamente para dirigirse a las células estrelladas”.

En este sentido, se han encontrado varios marcadores proteicos específicos para estas células que se podrían usar para el el desarrollo de nano-partículas dirigidas a estas células específicamente. Esto es de especial importancia ya que las diferentes proteínas involucradas en la autofagia (como las ATGs), “son esenciales en otros procesos”. De nuevo, ha enfatizado Lucantoni, “queremos remarcar la importancia del marco temporal, ya que la modulación de la autofagia de las estrelladas en etapas más avanzados de la enfermedad podría no causar una mejora en los pacientes”.

Terapias que actúan sobre las células estrelladas

Actualmente, no existen terapias farmacológicas antifibroticas específicas y lo que se aborda terapéuticamente es la causa de la enfermedad hepática crónica (como la infección vírica o el acoholismo) o los factores de riesgo para la misma (como la obesidad o las dislipemias).

Nadezda Apostolova, investigadora senior en este estudio, ha comentado: “Puesto que las células estrelladas hepáticas son el tipo celular clave en el desarrollo de la fibrosis hepática, se debe profundizar en los mecanismos moleculares tanto de su activación como base de la respuesta fibrogénica como de su inactivación, senescencia y/o muerte, que son los procesos que permiten la reversibilidad del proceso fibrótico. Creemos que la autofagia podria ser una diana terapéutica muy atractiva en ambos casos”.

Fármacos hepatoprotectores

El hecho de que la autofagia juega un papel diferente o incluso opuesto en diferentes tipos celulares has supuesto unos de los principales obstáculos en el diseño de fármacos hepatoprotectores cuya acción se basa o está relacionada con la autofagia.

En este sentido, “se requieren más estudios para descubrir las dianas específicas localizadas en las células estrelladas que se podrían explotar para el tratamiento de la enfermedad hepática crónica”, ha concluido Apostolova.

Profundizar en la autofagia celular, cuya comprensión mereció el Nobel de Medicina de 2016, allana el camino hacia posibles dianas terapéuticas en la fibrosis hepática. Off Enrique Mezquita. Valencia Off

via Noticias de diariomedico.... https://ift.tt/3x2szAz