A comienzos de junio la agencia estadounidense FDA dio luz verde la comercialización de aducanumab (Aduhelm) para Alzheimer, y adoptó así una de las decisiones más controvertidas de su historia reciente. La autorización no se basó en criterios de eficacia clínica; fue posible gracias a su vía acelerada de aprobación, que permite dar el visto bueno a medicamentos dirigidos a enfermedades graves a partir de marcadores subrogados.
Se trata de un mecanismo de aprobación en teoría condicionado a que los patrocinadores demuestren el beneficio clínico de sus productos. En el caso de Biogen, tiene nueve años para hallar resultados que apoyen su aprobación en un ensayo de fase IV. Y si no cumple, la FDA puede pedir la retirada de aducanumab. Pero la realidad es que, muy frecuentemente, los medicamentos autorizados por la vía acelerada se perpetúan en el mercado aunque algunos nunca lleguen a demostrar eficacia.
Un artículo publicado este viernes en The British Medical Journal (BMJ) y firmado por la periodista científica Elisabeth Mahase revela los agujeros de la vía de aprobación acelerada. Habla del caso de aducanumab y señala ejemplos de otros medicamentos que nunca demostraron ser eficaces en un ensayo confirmatorio. Algunos, afirma, reportaron ganancias millonarias a las compañías y décadas después siguen comercializados.
Los datos
En 1992 la FDA estableció su vía de aprobación acelerada. Desde entonces y hasta el 31 de diciembre de 2020, 112 de los 253 medicamentos autorizados por esta vía no han demostrado eficacia clínica. De estos 112, una quinta parte (24) ha permanecido comercializado más de cinco años y hay ejemplos de algunos que llevan más de dos décadas.
De hecho, hasta la fecha solo se han retirado 16 de los medicamentos autorizados por esta vía. Mahase señala el caso de celecoxib, autorizado en 1999 para poliposis adenomatosa familiar. Pasaron 12 años hasta que la FDA solicitara a Pfizer la retirada voluntaria del mercado sin que en este tiempo se llegaran a conducir ensayos clínicos de eficacia, asegura el artículo.
Mahase recoge la opinión de expertos que lamentan que, mediante esta vía, se mantengan en el mercado fármacos sin demostrar beneficio clínico y cuyo balance beneficio-riesgo puede incluso ser negativo. Sin embargo, afirma que pese a todos estos recelos, todas las fuentes consultadas coincidieron en que la vía acelerada es útil y puede ser muy beneficiosa para los pacientes, aunque debería acompañarse de reformas.
Posibles mejoras
Algunas de las propuestas recogidas en el artículo incluyen que los ensayos confirmatorios se diseñen, acuerden e incluso se inicien como parte de la aprobación. También, que se mejore la selección de los criterios necesarios para este tipo de aprobaciones, se regule el precio de los medicamentos autorizados por esta vía y se revise periódicamente si es oportuno mantener la aprobación.
No es la primera vez que se pone en entredicho la capacidad de la FDA para obtener de la industria información útil en la postcomercialización. En 2015 el Gobierno estadounidense llevó a cabo una investigación sobre los ensayos de fase IV sobre seguridad. Calificó la información obtenida de “incompleta”, “desactualizada” y “con inexactitudes".
El artículo propone medidas para garantizar que las compañías cumplan con sus obligaciones con los ensayos de fase IV
Ya en abril de este año, el Instituto de Revisión Clínica y Económica (ICER) advirtió de que la ausencia de "amenazas creíbles" para retirar la aprobación de los medicamentos si las compañías no llevaban a cabo ensayos confirmatorios implicaba que los laboratorios tenían pocos incentivos para hacerlo.
Otro de los problemas apuntado en el artículo es que cuando algunas compañías llevan a cabo estos ensayos de fase IV, utilizan los mismos marcadores subrogados de los estudios que condujeron antes de la autorización, en lugar de objetivos de beneficio clínico.
Algunos de estos parámetros sí son más que sugerentes de que se asocian a un beneficio clínico. El problema es cuando no está claro. En estos casos, “las inconsistencias y la falta de transparencia en torno a las decisiones han llevado a serias dudas sobre los estándares de evidencia aceptados”, escribe Mahase.
Algunos ejemplos
El BMJ recuerda la polémica reciente con aducanumab, aprobado por la FDA por la vía acelerada contraviniendo la opinión abrumadoramente en contra de su comité asesor independiente. Pese a las dudas sobre si es o no capaz de modificar el curso del Alzheimer su precio de salida al mercado es de 56.000 dólares por paciente y año.
Pero desde su aprobación se han producido movimientos. La FDA ha restringido su indicación a las fases iniciales de la demencia y ha iniciado una investigación interna para responder a las acusaciones de una injerencia de Biogen en el proceso regulatorio.
Otro fármaco mucho más antiguo es la midodrina, para la hipotensión ortostática, que lleva 25 años en el mercado pese a que el BMJ denuncia que los estudios confirmatorios nunca se realizaron. Para 2009, año en el que expiró su patente, el medicamento había generado 257 millones de dólares en ventas. Ya en 2010 la FDA se mostró partidaria de retirarlo del mercado, pero al final no lo hizo atendiendo a la demanda de los pacientes.
El antibiótico acetato de mafenida está comercializado desde hace 23 años. BMJ señala que fuentes de Mylan informaron que la compañía presentó en 2014 a la FDA el informe para el estudio de fase IV, 16 años después de su aprobación. A día de hoy, compañía y agencia continúan discutiendo el diseño del ensayo.
La FDA concedió la aprobación definitiva a bevacizumab para glioblastoma pese a no demostrar mejoras en la supervivencia global. La agencia afirmó que su autorización se basó en ganancias en la supervivencia libre de progresión y la menor necesidad de uso de corticoides. Sin embargo, el ICER criticó que su decisión fue "inconsistente con los objetivos declarados del ensayo confirmatorio". Desde Roche señalan al BMJ que pese a que el medicamento no cumplió el criterio de valoración principal en el fase IV, en otros estudios sí había demostrado resultados clínicamente significativos en variables como la supervivencia libre de progresión, la reducción del tumor, y menor la necesidad de corticoides.
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