Desde el momento en que se empezó a gestar, ya se sabía que la vacuna del coronavirus no iba a ser hija única. Lo que no se esperaba –y ha sido la sorpresa (grata) de la pandemia– es que un proceso que suele medirse en décadas haya culminado en menos de un año, y sin saltarse ningún paso. Globalmente, hay una veintena de productos autorizados (por diferentes agencias reguladoras) para poder administrarse. En España, se inoculan las vacunas de Pfizer y BioNTech; Moderna; Oxford y AstraZeneca, y Janssen. Estas compañías, que ya cuentan con una vacuna en el mercado, siguen trabajando para determinar la eficacia de las dosis de refuerzo o ante variantes concretas. Pero no son las únicas: la I+D en torno a la vacunación frente a SARS-CoV-2 tiene mucho más recorrido. Según los datos actualizados de la Organización Mundial de la Salud (OMS), hay 117 vacunas de la covid-19 sometidas a ensayos clínicos y 185 en la fase preclínica.
Junto a las tecnologías ya en uso de ARN mensajero (ARNm) y vector viral, se están empleando en los citados ensayos en marcha otras como las unidades de subproteínas (la tecnología más empleada, con el 36% de todas las que hay en desarrollo), las basadas en ADN, en virus inactivado, partículas virales, vector viral –replicativo y no replicativo- más antígeno celular, y virus vivo atenuado.
En cuanto a las vías de administración se trabaja en cinco opciones: en inyecciones subcutáneas; intradérmicas o intramusculares; por vía oral (con dos vacunas en investigación basadas en ADN y subunidad de proteína), y por vía intranasal; con esta última se están estudiando ocho vacunas: tres de vectores virales no replicativos, una de vector viral replicativo, una de subunidad de proteína y dos de virus vivo atenuado.
Administración intranasal
Si bien las vacunas de la covid-19 aprobadas han utilizado una vía clásica de administración, la intramuscular, la lógica ante una enfermedad respiratoria causada por un patógeno que se transmite por inhalación de gotículas y aerosoles invita a usar esa entrada para la inmunización. No obstante, no hay mucha experiencia clínica con la administración intranasal. Tan solo una vacuna contra la gripe se administra así, y está aprobada en Estados Unidos, recuerda Jorge Carrillo, vocal de la Sociedad Española de Inmunología (SEI) e investigador en IrsiCaixa. “La administración intramuscular está funcionando muy bien, pues la eficacia alcanzada con las vacunas contra el SARS-CoV-2 es muy alta, pero la vía intranasal podría contribuir a generar una inmunidad esterilizante que impidiera nuevas infecciones, aunque sea algo difícil de conseguir y mantener en el tiempo. En cualquier caso, está bien que se investigue y se inicien ensayos clínicos sobre esa ruta, pues es una gran desconocida”.
José Luis del Pozo, director del Servicio de Enfermedades Infecciosas y del Servicio de Microbiología de la Clínica Universidad de Navarra (CUN), coincide: “Hasta la fecha no hay gran experiencia con las vacunas intranasales. Si bien en experimentos con modelos animales han alcanzado una eficacia esterilizante muy alta –próxima al 100%– puede resultar difícil conseguir su aprobación, porque no es una vía rutinaria para la administración de vacunas”, donde la seguridad debe primar ante todo y cuesta tanto introducir innovaciones. No obstante, el especialista concede que un aliciente para desarrollar este tipo de inmunizaciones es precisamente su potencial capacidad esterilizante. “Conseguir que el virus no replique en el epitelio nasal podría resultar útil una vez sabido que las vacunas actuales no evitan siempre la transmisión, aunque la reduzcan considerablemente”. Supondría una opción útil también para los ya vacunados.
Pautas heterólogas y tercera dosis
Tampoco se había ensayado hasta el momento –la pandemia ha aportado la necesidad y la oportunidad para hacerlo– el impacto de las pautas heterólogas en la respuesta inmunitaria. Del Pozo expone que “hay bastantes datos de que estas pautas inducen una respuesta de anticuerpos superior a las pautas homólogas. Si lo hubiésemos sabido antes, probablemente se habría fijado como esquema idóneo para la población general una dosis de vacuna de virus recombinante y segunda dosis con vacuna de ARNm”.
Los resultados de estudios como el impulsado por el Instituto Carlos III, de Madrid, concuerdan con lo que se ha observado en personas que han pasado una infección por el coronavirus y reciben una dosis de ARNm; de esa forma se adquieren títulos de anticuerpos mayores a los registrados entre quienes han recibido dos dosis de ARNm. “La combinación de dos aproximaciones distintas genera una inmunidad superior a una de ellas por separado. Es algo que también sabemos por la propia experiencia clínica, pues estamos midiendo inmunidad humoral y celular en pacientes con cualquier pauta. La heteróloga no ha demostrado tener más efectos adversos y sí mayor eficacia en cuanto a la cantidad de anticuerpos generada”, afirma.
Además, en pacientes inmunosuprimidos –como ocurre con los trasplantados de órgano sólido–, según investigaciones realizadas en la CUN, los que han logrado mejor respuesta inmunitaria son aquellos que pasaron la infección y recibieron la vacuna de ARNm.
Los estudios sobre diferentes esquemas con las vacunas de la covid-19 ya aprobadas podrían ser de especial interés en relación con la tercera dosis. “No sabemos si las personas que necesitarán una tercera dosis podrían beneficiarse de un régimen heterólogo”, apunta Carrillo.
Sobre la dosis adicional, Del Pozo razona que “si no hemos aprendido en todos estos meses que este es un problema de salud global no hemos aprendido nada: corremos el riesgo de utilizar vacunas para terceras dosis en personas que no lo necesitan, mientras que en otros lugares del mundo aparecen variantes que escapan a los anticuerpos generados por las vacunas”. Por ello opina que primero hay que determinar si la tercera dosis es necesaria y en quién. “Probablemente, los jóvenes y aquellos sin patologías no la requerirán, al menos de forma inmediata; eso lo veremos con el tiempo. En cambio, pacientes inmunosuprimidos, oncológicos y en diálisis, entre otros, conforman un grupo de riesgo en el que se puede determinar la inmunidad humoral y celular para comprobar en quiénes es necesaria”.
Otros patógenos
La tecnología de ARNm ha puesto de manifiesto una gran versatilidad y rapidez en la producción de vacunas. Es probable que en el futuro, mediante esta plataforma, con la que se puede codificar inmunógenos para diferentes patógenos, “una sola inyección genere inmunidad frente a varios agentes infecciosos. Sin usar ARNm ya hay ejemplos de vacunas combinadas que funcionan muy bien, como la triple vírica”, comenta Del Pozo.
A la hora de combinar, la primera mirada se dirige a la gripe, cuyo comportamiento en este invierno aún es difícil de predecir, pero también se tienen en cuenta las variantes del SARS-CoV-2. “Si nos planteamos revacunar en el futuro, seguramente se adaptará a la variante que circule en ese momento, como ocurre con la gripe”, indica Carrillo. El científico deja claro que la protección adquirida tras la infección o tras la vacunación parece ser suficiente frente a las nuevas variantes. “El grado de homología entre las variantes del SARS-CoV-2 es muy alto. De momento, aunque pueda producirse cierta reducción en la protección ante alguna de ellas, las vacunas son eficaces”, y, más concretamente, para evitar la enfermedad grave. Por supuesto, continúa, “hablamos en términos generales: la población está protegida, pero siempre habrá variabilidad entre los individuos”.
Ensayos clínicos
En cuanto a su desarrollo clínico y regulador, las nuevas vacunas de la covid-19 se enfrentan a unos retos radicalmente distintos a los de las cuatro primeras ya comercializadas en nuestro entorno, que se autorizaron a partir de ensayos clínicos a gran escala controlados con placebo.
“Es cada vez más difícil realizar estos estudios a medida que las tasas de vacunación aumentan en todo el mundo y debido a las consideraciones éticas de realizar ensayos controlados con placebo cuando se dispone de vacunas eficaces”, explica Eduardo de Gomensoro, director médico de Vacunas de GSK España, laboratorio que está desarrollando algunas de esas nuevas vacunas y ha establecido alianzas con otras compañías como SK bioscience, Sanofi Pasteur, CureVac o Medicago.
Según la OMS, 117 vacunas de la covid-19 están en ensayos clínicos, 25 de ellas en la fase III
Ya se plantean nuevos diseños de ensayos para establecer la eficacia y la seguridad, que contemplan la comparación entre vacunas. El 31 de agosto se anunció la puesta en marcha un ensayo de fase III en 4.000 participantes con GBP510, la vacuna de SK bioscience con el adyuvante pandémico de GSK, que medirá su inmunogenicidad y seguridad frente a Vaxzevria, la vacuna de AstraZeneca y la Universidad de Oxford. “Estamos agradecidos de haber podido acceder a las dosis de la vacuna AstraZeneca para nuestro estudio con SK bioscience”, afirma De Gomensoro, que advierte de que para los desarrolladores de estas vacunas “puede ser difícil” acceder a estos comparadores activos.
Otras grandes farmacéuticas como Daiichi Sankyo, MSD y Sanofi Pasteur, además de la española Hipra, tienen también proyectos en fase clínica. En concreto, ya en fase III de ensayos hay 25 del total de 117 que han superado la preclínica, entre las que están la china de Sinopharm y el Instituto de Productos Biológicos de Wuhan, la rusa del Instituto Gamaleya y el Ministerio de Sanidad de Rusia y las de las compañías Sanofi Pasteur con GSK, Novavax y CureVac.
Sin embargo, en estudios preclínicos, la mayoría de las farmacéuticas implicadas no están entre las principales multinacionales del mundo –salvo en el caso de la estadounidense MSD e IAVI con su vacuna de vector viral basada en la misma plataforma que están investigando en Ébola, virus de Marburgo y fiebre de Lassa- y sí predominan entre estos candidatos menos avanzados los que se están desarrollando en centros de investigación, universidades e instituciones públicas de todo el mundo. En estas etapas hay varios proyectos de desarrollo español, como la del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, la del Idibaps/ Hospital Clínico de Barcelona, y la de IrsiCaixa AIDS Research, IRTA-CReSA, Barcelona Supercomputing Centre y Grifols.
Dónde hacer los estudios
Las compañías interesadas en ensayos más tradicionales tienen la opción de los países más desfavorecidos en el acceso a las vacunas. “Alrededor del 42% de la población mundial ha recibido al menos una dosis de la vacuna de la covid-19, pero eso es solo el 1,9% en los países en desarrollo. Incluimos una variedad de países en nuestros programas de ensayos para garantizar la diversidad y que podemos reclutar suficientes personas para probar la eficacia y seguridad de la vacuna”, asegura el portavoz de GSK.
Laura Javaloyes y Concepción Payares, farmacólogas clínicas del Hospital Puerta de Hierro-Majadahonda (Madrid) y miembros de la Sociedad Española de Farmacología Clínica (SEFC), entienden que los ensayos clínicos con las nuevas vacunas son una oportunidad para dar respuesta a las preguntas que no han podido responder los estudios anteriores. Pero algunos de estos diseños alternativos implican otros retos. Javaloyes detalla la dificultad de desarrollar ensayos comparativos entre vacunas, dada la alta eficacia de las ya disponibles. Además, “los diseños de no inferioridad, en los que habría que evaluar otros posibles valores añadidos como la seguridad, plantean sus propias dificultades”. Y tampoco considera adecuado comparar la eficacia de las nuevas vacunas con una cohorte histórica, vacunada o no, porque factores como la incidencia de la enfermedad o las variantes circulantes impedirían la comparación.
Es más lógico que en nuestro entorno puedan probarse nuevas vacunas en contextos diferentes, como usadas como dosis de refuerzo o booster o en poblaciones no estudiadas”, entiende la farmacóloga clínica. “Los ensayos clínicos dirigidos a dar respuesta a problemas no resueltos, como eficacia en colectivos no estudiados, poblaciones vulnerables o excluidas de la vacunación, siguen siendo factibles, y de hecho están en curso en nuestro entorno”.
El uso del placebo al investigar la vacuna como refuerzo “estaría justificado, puesto que su papel no está definido”, afirma Javaloyes. Además, advierte de que “debe tenerse en cuenta que prescindir de la comparación con placebo puede dificultar la interpretación de los datos de seguridad de la nueva vacuna, si bien puede ser útil para obtener datos de seguridad comparada”.
Inmunogenicidad
Un cambio fundamental de los nuevos ensayos con vacunas para la covid-19 es que la inmunogenicidad está sustituyendo a los objetivos basados en variables clínicas, como la reducción de la morbimortalidad y las hospitalizaciones. Sin embargo, Payares alerta de que el valor de la inmunogenicidad es “muy limitado”. Porque, aunque se sabe que hay una relación entre el título de anticuerpos anti-proteína S y la protección clínica, el umbral que determina la protección no está establecido. Además, explica, el estudio de la inmunogenicidad no debería limitarse al título de anticuerpos. “Debería incluir el papel de la inmunidad celular, cuya relevancia puede ser clave a la hora de evaluar la protección, especialmente a medio-largo plazo cuando podría declinar el título de anticuerpos”, defiende la farmacóloga. En ese sentido, Carrillo advierte de la falta de correlatos de protección, un campo donde se está intensificando la investigación. Para Payares, “mientras no existan correlatos de protección bien definidos, sería preferible que tanto las pautas heterólogas como las dosis de refuerzo demostrasen eficacia en términos clínicamente relevantes, no meramente de inmunogenicidad”.
Los nuevos ensayos son una oportunidad para responder a cuestiones todavía no resueltas
Aun con estas limitaciones, la mayoría de nuevos ensayos estarán basados en la inmunogenicidad, comprende Jaime Jesús Pérez, vocal de la Asociación Española de Vacunología y subdirector de Prevención y Promoción de la Salud de Murcia. Objetivos como la reducción de la morbimortalidad y las hospitalizaciones, “se reservarán para el estudio de las vacunas en grupos poblacionales muy concretos”. En el caso de las terceras dosis, Pérez aclara que se compara la inmunogenicidad que se obtuvo tras la segunda dosis con la que genera la tercera. “Si el título de anticuerpos con la dosis de refuerzo es superior, es de esperar que confiera al menos la misma protección que se obtuvo con la segunda dosis”.
Por otra parte, hay evidencias de una fuerte correlación entre las respuestas de anticuerpos y la eficacia de las vacunas, afirma el portavoz de GSK. El estudio con SK bioscience probará la inmunogenicidad y seguridad de la vacuna candidata frente al inyectable de AstraZeneca, que a su vez ha demostrado eficacia clínica frente a la covid-19.
Otro punto importante será el estudio de la seguridad y la vigilancia de los eventos tromboembólicos, las pericarditis y miocarditis o algunas enfermedades autoinmunes asociadas a las vacunas de la covid-19, apunta Payares. “Será de interés en los nuevos ensayos el estudio de biomarcadores que puedan asociarse”.
El siguiente hito: inmunizar a los niños
El pasado 20 de septiembre Pfizer y BioNTech anunciaron los primeros datos positivos de seguridad e inmunogenicidad de una vacuna contra la covid-19 en niños con edades comprendidas entre los 5 y los 11 años. A la espera de la publicación completa de los resultados de este ensayo pivotal, las compañías prevén la aprobación de Cominarty en este grupo de edad antes de que comience el invierno. La dosis seleccionada de 10 µg es tres veces inferior a la estándar (30 µg).
La efectividad de la vacuna en niños se inferirá correlacionando los valores de inmunogenicidad con la población de entre 16 y 25 años, en la que sí se ha determinado la eficacia de la vacuna. En ambos grupos con distintas dosis de la vacuna, la respuesta de anticuerpos fue similar.
Jaime Jesús Pérez, vocal de la Asociación Española de Vacunología y asesor del Ministerio de Sanidad en la estrategia de vacunación contra la covid-19, advierte de que, en este grupo de edad, “si obtiene la aprobación de las agencias regulatorias será porque el balance beneficio-riesgo es muy favorable”.
Vacunar a los niños se esgrime como la vía necesaria para alcanzar la ansiada inmunidad de grupo. Sin embargo, Pérez se muestra tajante sobre si será motivo suficiente para inmunizar a los menores: “La decisión sobre la vacunación debe adoptarse sobre la base de la protección individual de la persona a la que se administra la vacuna y, solo de forma secundaria, al resto”.
Pese a que la morbimortalidad es muy inferior en los niños, Pérez alerta de que la infección por SARS-CoV-2 en los menores “es como mínimo motivo de enfermedad, a veces grave. Y, en todo caso no siempre vacunamos contra enfermedades que son graves, como pasa por ejemplo con la parotiditis”.
La farmacóloga clínica Concepción Payares, del Hospital Puerta de Hierro-Majadahonda (Madrid), advierte de que la baja mortalidad e incidencia de eventos graves dificultan la obtención de una potencia estadística suficiente para demostrar beneficio clínico en niños, incluso en estudios con decenas de miles de voluntarios. “En la población infantil además es crucial establecer tanto la dosis óptima como el perfil de seguridad-reactogenicidad, pues podría ser diferente al de adultos”. En este sentido, señala que se ha optado primero por el estudio en niños de entre 5 y 11 años, “ya que en ellos sería esperable una seguridad similar a la de los adolescentes”. A partir de ahí, los ensayos en menores de 5 años dependerán de la información de seguridad observada en los grupos de participantes con edades superiores.
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