Un equipo internacional dirigido por la Universidad de Zaragoza y el CIBER de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) demuestra por primera vez en modelos experimentales de ratón que BCG, la centenaria vacuna de la tuberculosis hoy en uso, es capaz de inducir memoria inmunológica en macrófagos pulmonares, otorgándoles la capacidad de proteger al individuo a largo plazo frente a diferentes tipos de infecciones respiratorias.
El hallazgo, que se publica en el número de esta semana de Science Immunology, contribuye a desmontar el paradigma de la inmunología clásica (que aún está en los libros de texto) que establece, entre las diferencias del sistema inmunitario innato y el adaptativo, que el innato es un arma de respuesta rápida de primera línea sin memoria inmunológica.
En este trabajo se describe por primera vez que la administración por vía respiratoria de BCG “induce memoria inmunológica en los macrófagos alveolares, y que estos pueden ser activados con la vacuna e inducir protección a largo plazo”, explica a DM el autor principal del estudio, Nacho Aguiló, investigador del Grupo de Genética de Micobacterias de la Universidad de Zaragoza, Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón y CIBERES.
El estudio se llevó a cabo en colaboración con investigadores del Instituto de Salud Carlos III, el Instituto de Farmacología y Biología Estructural de Toulouse (Francia) y la Universidad Radboud de Nimega (Países Bajos).
Dianas celulares de las vacunas
Según el postulado tradicional de la inmunología, “las células innatas, como macrófagos o monocitos, no tendrían la capacidad de recordar un primer contacto con un microorganismo y responder de manera más efectiva en subsiguientes encuentros. Esto es algo que los paradigmas de la inmunología atribuyen únicamente a las células del sistema inmune adaptativo, es decir linfocitos T y B, los cuales han sido las dianas de las vacunas clásicas. Pues bien, en la última década este paradigma está cambiando, y desde el año 2012 aproximadamente, diferentes trabajos han mostrado que células innatas como monocitos tienen la capacidad de memoria, y que esta capacidad puede ser explotada con algunas vacunas, principalmente las vacunas vivas como BCG. Este tipo de respuesta inmunológica se ha llamado Inmunidad Innata Entrenada”, expone Aguiló.
Su trabajo describe que la administración pulmonar de BCG induce eficazmente la activación duradera de macrófagos residentes en los pulmones (alveorales), proporcionando protección a largo plazo frente a una infección experimental con el patógeno Mycobacterium tuberculosis, así como frente a una neumonía letal causada por la bacteria Streptococcus pneumoniae.
Protección frente a más de un patógeno
“Una de las características de los macrófagos en general, y también de los macrófagos alveolares, es su amplia capacidad de reconocimiento de patógenos. A diferencia de los linfocitos, que son muy específicos de un estímulo determinado, los macrófagos tienen estrategias para reconocer y eliminar diferentes tipos de microorganismos, tanto virus como bacterias. Esto hace que potencialmente, la activación a largo plazo de los macrófagos alveolares mediante la vacuna pueda inducir protección no específica frente a diferentes patógenos, más allá del patógeno frente al que estaban diseñadas inicialmente”.
El grupo de Aguiló lleva años investigando el uso de vías de inoculación alternativas para la administración de vacunas de tuberculosis. La vía pulmonar es una ruta que induce una respuesta inmunológica directa en los pulmones, lo que no se consigue por otras vías, como la intradérmica actualmente usada en clínica. Estos científicos de la Universidad de Zaragoza, bajo la dirección del profesor Carlos Martín, también participan en el desarrollo de la candidata vacunal contra la tuberculosis MTBVAC –ahora de lleno en la fase clínica-.
“En el caso de MTBVAC, por el hecho de ser una vacuna viva, también tiene la capacidad de inducir inmunidad innata entrenada por lo que tendría también la ventaja de proteger frente a más de un patógeno al mismo tiempo”, comenta Aguiló.
Por aerosoles
Si bien los datos aportados por estos científicos y los de otros grupos indican que la vacunación por vía respiratoria con BCG es muy ventajosa respecto a la intradérmica en modelos animales, incluyendo en primates no humanos, Aguiló recuerda que “el desafío con la vacunación respiratoria es que las autoridades regulatorias no van a permitir administrar BCG por vía intranasal, dada la cercanía del cerebro, por lo que hay que ir a la ruta del aerosol. Esto puede resultar un problema ya que la vacuna es una bacteria viva y hay que asegurarse de que sobrevive al proceso de nebulización. En nuestro laboratorio hemos hecho pruebas nebulizando nuestra vacuna MTBVAC con un nebulizador estándar de los usados por pacientes asmáticos y los resultados son muy prometedores. De hecho, en breve vamos a empezar un experimento con un grupo holandés en el que van a probar a nebulizar MTBVAC en primates, para ver si la vacuna llega al pulmón e induce una respuesta inmunológica fuerte”.
Aguiló considera que “en los próximos años va a haber una revolución en la vacunología, tanto en el desarrollo de nuevas vacunas, como de nuevas rutas de administración, y por supuesto las vacunas de ARNm van a tener un papel muy destacado en esta revolución. Esa es la parte positiva que podemos sacar de la pandemia, el avance cualitativo que ha supuesto para el desarrollo de una nueva plataforma de vacunación. Creo que a día de hoy no somos capaces de anticipar cómo estará el campo de las vacunas dentro de 10-15 años”.
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