Imagine que cuando empieza a anochecer es como si apagaran la luz y usted se quedara completamente a oscuras, sin poder ver nada. Que a plena luz del día usted tiene visión en túnel, es decir, como si estuviera viendo a través de un tubo estrecho (reducción del campo visual periférico) y que, además, también va perdiendo visión central, esa que nos permite leer, escribir, manipular... Es lo que le pasa a las personas que tienen distrofias hereditarias de retina.
No se puede decir que no vean, pero tampoco que vean exactamente. "La gente piensa 'o eres ciego o no eres', no entiende que 'veas a medias' o que no veas cuando va oscureciendo, falta bastante empatía", explica Mamen Sacristán, madre de Candela, de 15 años, que tiene una de esas distrofias. Cuesta entenderlo porque uno no lo sufre en carne propia y porque viendo a la misma Candela hacer 'cosas imposibles', como competir en salto ecuestre, parece increíble.
Pero su visión no solo está muy limitada, sino que irremediablemente están abocados a la ceguera. Las distrofias hereditarias de la retina (DHR) son un conjunto de enfermedades degenerativas y generalmente progresivas que están causadas por la afectación de una de las capas de la retina, concretamente los fotorreceptores. Hay más de 400 genes implicados en estas enfermedades que hasta ahora no tenían tratamiento, solo las ayudas que recibían los pacientes para usar de la mejor manera posible sus restos visuales. Pero ya se ha aprobado en España el primer tratamiento para las distrofias producidas por la mutación de uno de esos genes, el RPE65.
"Cuando hay una mutación en este gen RPE65 se bloquea el ciclo visual, se interrumpe esa transformación de luz a señal eléctrica"
"Es el responsable de la amaurosis congénita de Leber, que es la forma más temprana y más severa de todas las distrofias retinianas y culpable de los casos de ceguera en la primera década de la vida [la enfermedad que sufre Candela]. También de algunos casos de retinosis pigmentaria, que generalmente es más conocida en la población. El gen RPE65 codifica una proteína que lleva el mismo nombre, la RPE65, que se localiza en las células del epitelio pigmentario de la retina y el papel que tiene es clave en la conversión biológica del fotón de luz que nos llega al ojo: lo transforma en una señal eléctrica dentro de la retina para informar luego al cerebro y crear las imágenes que vemos, eso es lo que conocemos como ciclo visual. Entonces cuando hay una mutación en este gen RPE65 se bloquea el ciclo visual, se interrumpe esa transformación de luz a señal eléctrica", indica Pilar Tejada, jefa de Sección de Oftalmología del Hospital Universitario 12 de Octubre, uno de los cuatro centros españoles designados para aplicar esta terapia, que lo empezará a administrar este enero.
Un periplo de años
A estas enormes dificultades a la hora de ver, se suma que estas personas saben que se van a quedar ciegas en su veintena o treintena, algunos antes. Eso, cuando tienen bien identificada su patología, ya que, como en todas las enfermedades raras, a veces es un periplo de muchos años en los que tienen que oír toda clase de diagnósticos. En el caso de Candela también ha habido peregrinaje, aunque supieron relativamente pronto de qué se trataba.
"Ya con dos meses notamos que no fijaba cuando no había luz y había algo que no nos cuadraba. Con cuatro meses empezamos a ir a médicos y pasamos por todo, nos dijeron desde que era autista a otras cosas y por fin tuvimos la suerte de dar con un neurólogo que nos dijo 'a esta niña lo que le pasa es que yo creo que no ve' y nos envió al doctor Carlos Riaza, que desde que tenía seis meses se ocupó de ella, le hizo varias pruebas y vio que podía ser la retina. Todo ello hasta el año y medio de Candela, y a través de Isfas (Instituto Social de las Fuerzas Armadas) ya que mi marido, Óscar, es guardia civil. Fuimos a Asturias al Instituto Oftalmológico Fernández Vega y nos dijeron que podía ser retinosis pigmentaria, nos recomendaron un estudio genético y hablamos con la ONCE, que nos proporcionó todo y nos fuimos a la Fundación Jiménez Díaz", cuenta Mamen.
Esta madre recuerda a cada persona que les ayudó en su camino. "En la Jiménez Díaz dimos con la doctora Carmen Ayuso, la directora de genética, y fue una maravilla. Comprobaron que se trataba de amaurosis congénita de Leber, lo tenemos mi marido y yo pero nunca se nos ha desarrollado. Con dos años intentamos llevarla a EEUU pero era imposible, cada ojo nos costaba 600.000 dólares y ni vendiendo la casa nos alcanzaba, y ya años después la doctora Ayuso nos metió en un programa de investigación de la enfermedad que se inició en Londres con el nuevo tratamiento. El primer año que fuimos era cuando Candela tenía 9 para 10 años. Estuvimos yendo dos años para ver el comportamiento de la enfermedad y el tercer año nos íbamos a ir en marzo de 2020 pero llegó la pandemia y cerraron España. En Londres nos dijeron que fuéramos bajo nuestra responsabilidad porque seguía abierto, pero no quisimos arriesgarnos a quedarnos encerrados en un hotel y menos mal".
"Ella ha ido asumiendo poco a poco, es consciente de que cada vez ve menos y nos hemos ido adaptando"
"En mayo del año pasado nos dijeron en la Jiménez Díaz que nos llamarían del 12 de Octubre, que es donde se va a realizar el tratamiento", cuenta Mamen, y ahí empezó otro periplo, en este caso burocrático, en el que Candela estaba en tierra de nadie: "Está asegurada con su padre en Isfas pero había trabas porque no era Seguridad Social, tampoco la dejaban cambiarse. Isfas ha estado 100% con nosotros, también la doctora Tejada, que ha sido como un ángel de la guarda para nuestra hija, y la gerencia del 12 de Octubre, pero ni la Comunidad de Madrid ni sobre todo la aseguradora con la que tiene concierto Isfas nos ayudaron, al contrario, todo fueron obstáculos y burocracias hasta octubre, cuando ya la Comunidad de Madrid autorizó el procedimiento. Le han realizado muchas pruebas para ver cómo está su retina y ha sido todo muy exhaustivo de cara a la intervención, que tiene lugar el martes".
Candela apenas ve por el ojo izquierdo y en el derecho ve poquísimo, "en este último año ha perdido mucha visión", relata su madre. "Siempre la hemos mantenido informada de su enfermedad, dependiendo de su edad le hemos ido dando pinceladas sobre la enfermedad y sus trabas, aunque no hemos dejado que nada la limitara, siempre sin ponerla en peligro. Ella ha ido sido consciente de la gravedad y las restricciones de su enfermedad y ha ido asumiendo poco a poco, es consciente de que cada vez ve menos y nos hemos ido adaptando".
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"Desde cosas como que el gel no puede ser transparente o que hay que comprar esponjas de colores para distinguirlo, que tenga que comer en platos de colores porque si no no ve la comida: si es pescado blanco el plato debe ser azul, por ejemplo", explica. "En el colegio si salía al recreo se quedaba sola porque no podía ver a sus amigas, había que acompañarla con ellas; la tele que antes veía desde una distancia ahora tiene que acercarse más o leer, que le encanta, antes leía libros normales y ahora necesita más la lupa o hemos tenido que comprarle un iPad adaptado. En casa hemos puesto un sistema de luces que parece el Bernabéu, una cantidad de luces para que ella esté cómoda. Y luego ella se ha adaptado más oyendo que viendo, palpando... Ha llegado un momento en que no quería más luz para ver las cosas, sino que prefería tocarlas para verlas de otra manera".
Para Mamen que Candela tenga la oportunidad de ser operada es "una bendición" porque considera que tanto su hija como otros niños que sufren estas patologías "aprovechan lo poquito que les des mucho más que cualquier persona, lo estrujan y lo saben utilizar mejor". Operada porque este tratamiento "no es una inyección como lo que se hace en degeneración macular y oímos 'le han pinchado en el ojo', no, esto es una cirugía", recalca la doctora Tejada.
"Introducimos una copia del gen RPE65 sano dentro de un virus adenoasociado que actúa como vector y se introduce en el espacio subretiniano"
La terapia génica Voretigen Neparvovec -comercializada por la compañía Novartis como Luxturna- es una terapia de reemplazo. "Lo que hacemos es que introducimos una copia del gen RPE65 sano dentro de un virus, un virus adenoasociado que actúa como vector (solo para llevar el gen), y se introduce en el espacio subretiniano, o sea, debajo de la retina para que infecte esas células del epitelio pigmental que haya viables todavía y les transmita el gen sano. Ese gen sano producirá la proteína RPE65, responsable del ciclo visual, y se recompone esa transmisión del fotón de luz a la señal nerviosa. Lo que hacemos es un reemplazo", subraya Tejada.
Para poder aplicar esta terapia debe tratarse de una mutación bialélica del gen RPE65, es decir, heredada del padre y de la madre, alelo materno y alelo paterno (para desarrollar la enfermedad tiene que tener dos alelos mutados que podrían ser del mismo progenitor). Además, es fundamental que aún haya células epiteliales viables, no pueden estar todas muertas, para que pueda crecer el gen sano y producir proteína, por lo que cuanto antes se haga, mejor.
A partir de los 3 años
A nivel mundial y en el protocolo del Ministerio de Sanidad español, la edad aceptada a partir de la que se puede aplicar esta terapia génica es los 3 años por dos motivos, según explica la doctora Tejada. "Es una cirugía en toda regla, una intervención compleja para un ojo que aún está en desarrollo porque a los 3 años aún no tenemos garantía de cómo está funcionalmente ese niño, pero realmente sería la edad ideal, cuanto menos deterioro estructural tengamos de la retina mejores resultados funcionales tendremos después y no es lo mismo hacer un tratamiento a los 15 años que a los 25, eso es así. Cuanto antes hagamos el tratamiento, mejor pronóstico va a tener el paciente porque antes vamos a detener su deterioro estructural y podremos tener más células sanas sobre las que infectar y producir más proteína".
Pero, incide la especialista, "los protocolos de tratamiento también son muy estrictos, tanto en el ensayo como lo aprobado por Sanidad en España, requieren una cierta afectación visual para que hagamos el tratamiento. Se trata, como decía, de una cirugía, una vitrectomía en la cual se vacía el vítreo que es el que rellena el globo por dentro, la cavidad vítrea. El cirujano hace un agujerito en la retina, o sea, rompemos para producir un desprendimiento de retina y debajo de esa retina que desprendemos metemos el virus con el gen modificado, o sea, que es una cirugía importante que no está exenta de riesgos y por lo tanto también la edad es importante. Antes de los 3 años la cirugía es más complicada y más grave en los niños y además también tiene sus riesgos, por lo que se ha considerado cierto grado de deterioro en la agudeza visual y en el campo visual para que sea indicativo de tratamiento".
Para hacernos una idea, explica Tejada, la agudeza visual debe estar en torno a 20-60 [la agudeza visual de una persona sin problemas de vista es de 60-60], como un tercio; un campo visual de menos de 20 grados, "o sea, necesitamos que haya cierto deterioro para intervenir. Pongamos que hay un paciente que tiene una evolución muy lenta y le vamos a operar precozmente y no tiene aún ese deterioro. Pongamos que la cirugía va mal, hay complicaciones... Siempre sopesamos beneficio-riesgo y por eso hay unos criterios muy estrictos para hacer el tratamiento".
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Resultados limitados
La oftalmóloga hace hincapié en que los resultados esperados son limitados. "Eso hay que explicarlo con claridad tanto a los pacientes como a las familias, esto no es revertir todo el proceso. Durante todo el tiempo que ha durado la enfermedad, por esas alteraciones que hemos visto de la transmisión del ciclo visual, que no funciona, al final se acumulan productos tóxicos que van matando células del epitelio pigmentario y eso ya no se revierte. Lo que sí se consigue es frenar la enfermedad en un porcentaje alto de los pacientes, que no es poco porque es una enfermedad abocada a la ceguera en el 100% de los casos".
Tejada señala que la agudeza visual objetivada como tal "no suele mostrar grandes cambios o son muy pequeños en la mitad de los pacientes. Si la medimos antes y después quizá no encontremos grandes diferencias, a peor no va, pero hay unas mínimas mejorías en la mitad de los pacientes. También hay mejorías del campo visual, que decíamos que se va como amputando. Pero lo que realmente sí está comprobado en los ensayos clínicos y en las series que se están publicando una vez aprobado el fármaco es que les mejora de una forma importante su capacidad de deambular y de manejarse en ambientes de poca iluminación y esto cambia de forma importante su calidad de vida. Esto es lo más llamativo del tratamiento, ellos son mucho más autónomos".
"Les mejora de una forma importante su capacidad de manejarse en ambientes de poca iluminación y esto cambia su calidad de vida"
Eso sería un mundo para Candela y su familia. "Nos dijeron que o podía recuperar algo o podía parar la enfermedad y nosotros con eso ya no pedimos más. No nos conformamos solo con eso, somos una familia que no se rinde, pero con frenar la enfermedad ya es importante. A nuestra familia le decimos 'no penséis que la operan y ya ve como nosotros', no, con que recupere una parte en campo visual, en agudeza... pero sobre todo Candela pide 'ver por la noche' porque eso a ella la ha limitado muchísimo para todo".
Ahora tiene una edad en la que la aleja socialmente de sus amistades, que empiezan a salir de noche y ella no puede. Pero ya desde niña. "Nosotros veraneamos siempre en Cádiz y hay luz hasta las 10, cuando empieza a anochecer nos vamos a casa y ella siempre decía 'me da mucha pena que os tengáis que ir a casa por mi culpa'. A nosotros nos partía el alma oír a nuestra hija decir eso, y le decíamos 'no hija, nosotros nos vamos, donde tú estés nosotros queremos estar y donde tú estés cómoda', pero desde que tenía 7-8 años ya lo decía. No ver de noche es lo que más la ha condicionado, lo que más la ha invadido, ver que va bajando la luz y ya no puede ver por sí misma".
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Candela es consciente de esos resultados limitados. "Es la que menos esperanzas tiene. A veces te dice 'pero si yo nunca he visto bien, qué más da'. Y le explicas, 'quizá puedas ver un poco mejor, pero sobre todo es que frene la enfermedad y eso es lo importante, aunque a lo mejor no sirve de nada'. Y ella te responde 'sí mamá, lo sé, no pasa nada'. Ahí cuentas con la ventaja de que ya tiene una edad y entiende las explicaciones que se le dan. Pero es muy metódica, muy germánica y sabe que es una oportunidad y tiene que intentarlo, que lo tiene que hacer y también porque siente que hemos luchado mucho por ella, aunque hemos hecho yo creo que lo que se debe hacer por un hijo. Está nerviosa estos días, es normal, pero es una niña fuerte y está convencida", indica Mamen.
A Candela le hicieron el viernes las últimas pruebas e ingresaba este lunes en una habitación aislada para que no se contagie de nada, y mucho más ahora en plena sexta ola de la pandemia. Hoy martes le intervienen un ojo y para el otro esperarán al menos una semana. "Siempre se hace en oftalmología, imagínese que hay una infección ocular, que puede ser muy grave y perder el globo ocular, si sucede en los dos ojos... Para que tolere mejor ese vector le hacemos una pequeña inmunosupresión y aprovechando ese tratamiento de corticoides a la semana se opera el otro ojo. Sería la idea, pero iremos viendo", comenta la oftalmóloga.
Seguimiento de por vida
El seguimiento es de por vida, muy importante las siguientes semanas, pero continuo: al mes, a los tres meses, mensualmente, al año... Tejada explica que la terapia génica es única, se pone solo una vez. "No sabemos en el futuro, en los ensayos hasta ahora sigue siendo efectivo en los años que se lleva realizando, pero no sabemos si con el paso de los años podría dejar de ser efectivo. Si eso sucede tendremos que ver si se puede aplicar de nuevo la terapia o incluso si pacientes que ahora no pueden entrar en el tratamiento en el futuro sí pueden hacerlo porque estamos viendo células que ahora no se objetivan con las pruebas habituales, se ve que son como células madre que se podrían infectar y producir cierta mejoría. Esto es un mundo que está empezando".
En ese sentido, la especialista apunta que hay muchos ensayos en marcha y algunos están dando buenos resultados, pero no todos funcionan. "En breve va a aparecer una o dos distrofias más con tratamiento aprobado, pero no lo sabemos hasta que no se apruebe. Está claro que esto abre un camino espectacular a estos pacientes que no tenían tratamiento y ahora tienen una esperanza". La doctora incide en que por eso es tan importante que se caracterice bien a cada paciente, "lo que funciona, sus pruebas, tener la máxima información de su ojo estructuralmente pero también como función, un conocimiento de cómo está ese ojo, ese globo como órgano, cómo funciona y luego cómo funciona el paciente, tres estadios: el ojo y la retina, la estructura; que vea, la agudeza visual, el campo visual; y luego cómo está la persona. Hemos querido englobar todo para notar después esos pequeños cambios que puedan darse con el tratamiento".
"Estamos viendo células que no se objetivan con las pruebas habituales, son como células madre que se podrían infectar y producir cierta mejoría"
Tejada resalta el trabajo realizado en el 12 de Octubre, uno de los cuatro hospitales designados en España para administrar la terapia (los otros son el Sant Joan de Deu y el Universitari de Bellvitge, en Cataluña, y el Universitario de Donosti, en el País Vasco). "Hemos extremado el estudio para poder valorar después los resultados funcionales, si nos atenemos a lo que pide el Ministerio, en España y en otros países, sería mirar el campo visual, la agudeza visual... pero ¿eso cómo se traduce en los desafíos de la vida real? El objetivo principal de la terapia con Luxturna era la capacidad que tenía un sujeto para recorrer un circuito, con obstáculos y flechas, hacerlo con precisión, salvar esos obstáculos a un ritmo razonable y con diferentes niveles de iluminación ambiental. Medimos si el enfermo ve (agudeza visual), como hay obstáculos vemos el campo visual y al cambiar la luminosidad vemos la capacidad de adaptarse a una luz más baja, las funciones específicas afectadas en esta enfermedad".
Para tener una idea clara de cómo el paciente puede mejorar o no a partir de la terapia génica hay que realizar las pruebas antes y después de la operación. El 12 de Octubre construyó el circuito, el Test de Movilidad Funcional de Luminancia Múltiple (MLMT), siguiendo el prototipo aprobado por la Agencia de Medicamentos estadounidense (FDA). Tejada explica que el hospital madrileño ha trabajado mucho también en los denominados PRO (Patient Reported Outcomes), cuestionarios de calidad de vida, y de habilidades, que estaban poco desarrollados de forma específica para distrofias retinianas y menos en niños. "Creo que el ensayo es muy importante, pero tratándose de enfermedades raras tampoco cuentan con tantísimos pacientes, entonces el verdadero reto empieza ahora con la práctica", sentencia la oftalmóloga.
Cuestionarios de habilidades
"Hemos trabajado mucho durante meses antes de montar todo con la doctora García Ormaechea, que tiene experiencia en cuestionarios de baja visión. Hemos trabajado en específicos de distrofias retinianas y hemos elaborado otros de niños de 3 a 6 años y de 6 a 14 que nos dan una idea muy clara de qué habilidades hace ese niño y qué habilidades puede mejorar cuando hagamos el tratamiento".
Para entender mejor de qué habilidades se trata la especialista pone algunos ejemplos: "¿Es capaz de montar en bicicleta por la tarde cuando está anocheciendo? ¿Puede escribir cuando está atardeciendo? Es capaz de distinguir entre... Cosas así, normalmente si la capacidad visual es muy mala las lee el padre, pero está adaptado para que lo puedan leer ellos. Son preguntas de la vida cotidiana: ¿es capaz de ponerse la ropa cuando se la dejan en el sillón del cuarto? O de mezclar, elegir la ropa conjuntando lo de arriba y lo de abajo, ahí influye el color, influye la sensación que ellos tienen de la imagen... por poner un ejemplo, pero como estos cuestionarios hay muchísimos, están enfocados a estas distrofias que son las que cuando hay condiciones de menos luz empeoran. Los propios padres te dicen 'cuando hay luz lo hacen, cuando es media luz ya no lo hacen'. O ¿es capaz de salir a la calle y cruzar solo la calle viendo un cartel? Son capaces por el día, si le preguntas al atardecer ya no son capaces. Esto lo preguntamos antes y lo preguntaremos después de la terapia génica.
Estudio riguroso de cada caso
En Madrid la Unidad de Terapias Avanzadas de la Consejería de Sanidad es la que regula todo este tipo de fármacos tan especiales y costosos y en cada línea de tratamiento existe siempre un comité de expertos interhospitalario para garantizar la equidad en el acceso al tratamiento de todos los pacientes que lo puedan precisar.
Tejada apunta que estudian cada paciente de arriba abajo "y cuando tenemos claro que es candidato lo presentamos a un comité interdisciplinar de expertos en el que están representados oftalmólogos expertos en retina quirúrgica, oftalmólogos pediátricos, genetistas... presentamos a los que consideramos candidatos o no candidatos y este comité decide. Una decisión compartida es mejor, te ratifica en lo que has hecho. Estamos tranquilos de que ha sido estudiado de forma rigurosa por nosotros y de forma rigurosa por un comité suprahospitalario". Por ahora hay seis pacientes que han pasado ese comité, "3 adultos y 3 niños, podríamos resumir, pero iniciamos el próximo viernes el estudio de dos pacientes nuevos y en los próximos meses presentaremos alguno cuyos estudios hemos concluido", añade la oftalmóloga.
Uno de esos seis pacientes es Candela, una niña que a pesar de las dificultades ha ganado competiciones de salto a caballo. "Neska, su caballo, es su pasión. Y la música, la adora, va a coro en el colegio y toca el piano. Canta maravillosamente y de hecho estuvo en el casting de La Voz, pero como estábamos sumergidos en que nos llamaran para el tratamiento no continuamos con el tema. Es brillante, saca matrículas de honor, estudia en dos idiomas... Candela está enamorada de su colegio, es un cole fantástico que sin estar preparado para esto, porque no era un colegio adaptado, se preparó 100% y estamos muy agradecidos por todo lo que hizo. Igual que encuentras mucha gente sin empatía, te encuentras con gente maravillosa y yo me quedo con esa parte", cuenta su madre.
Mamen asegura que mucha gente lo toma como un reto, dice que le aporta muchas cosas. "Puede que suene mal, pero cuando veo reportajes de padres con niños con algún tipo de problema diciendo 'es lo mejor que nos ha podido pasar en la vida' yo nunca estoy de acuerdo, en absoluto. Tienen un hijo ciego o autista y dicen 'somos superfelices', no, mentira. Será a ti, a mí no. Mi marido y yo nos indignamos porque tener un hijo con una discapacidad es un dolor de corazón que no puedes expresar, los pensamientos te llegan como auténticos depredadores por la noche a comerte por los pies y tienes que luchar contra ellos... Lo que pasa es que te compensa porque los amas que te mueres, es una lucha constante y claro que te enseña cosas porque los ves y piensas 'cómo puede hacer eso, si yo lo tuviera no sé si sabría salir adelante', te enseñan a ver una parte de la vida que no serías capaz de ver si no tuvieras ese problema, pero una felicidad tampoco es, si uno pudiera elegir, nadie elegiría pasar por eso".
"La Comunidad le da un porcentaje al colegio por la discapacidad para que tenga un atril y una luz especial, pero yo en casa lo necesito también"
Mamen y Óscar decidieron no tener más hijos porque existía un 20% de posibilidades de que tuviera la mutación de este gen. "Nos dijeron que aislarían el gen y lo podríamos tener, pero no quisimos". A todo el dolor se une la preocupación de si les pasa algo y la hija queda desamparada, además de la cuestión económica. "Todo está mal dispuesto para la gente con discapacidad, aquí porque la ONCE está detrás y ayuda bastante, da muchas pautas, pero mi sueño sería construir algo en plan fundación para estos temas, principalmente para que los padres sepan dónde tienen que ir".
Mamen, que dejó su trabajo como publicista en mayo para estar al 100% con Candela en todo este proceso, no solo se refiere a lo económico. "La Comunidad le da un porcentaje al colegio por la discapacidad para que tenga un atril y una luz especial, pero yo en casa necesito también una luz y un atril especiales y todo especial, y eso lo hemos pagado nosotros, que no hablo de mí porque mal que bien lo puedo hacer, pero hay gente que no se lo puede gastar". También a todas las trabas burocráticas con las que a veces se encuentran estas familias.
Candela quiere ser periodista y, aunque la que suscribe estas líneas no se lo recomienda, Candela puede ser lo que quiera y la operación de este martes puede acercarla un poquito más a sus sueños.
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