Que la terapia CAR-T está reconfigurando el manejo de la enfermedad hematológica maligna es un hecho, pero también lo es el gran potencial de este tratamiento en enfermedades no malignas y autoinmunes.
En una de las sesiones dedicadas expresamente a este tipo de indicaciones de la terapia CAR-T, el profesor Jonathan Epstein, de la Facultad Perelman de la Universidad de Pensilvania, en Filadelfia, ha expuesto sus avances en el control de la fibrosis cardíaca. En modelo experimental, su grupo mostró en 2019 la viabilidad del tratamiento con linfocitos T modificados con un CAR dirigido a la proteína de activación de fibroblastos (FAP); esta enzima se expresa de forma más acusada en la superficie de los fibroblastos en pacientes con miocardiopatía hipertrófica o miocardiopatía dilatada comparados con corazones sanos. En el estudio dirigido por Epstein se demostró en ratones con lesión cardíaca y fibrosis que las células CAR-T FAP redujeron la lesión y el tejido cicatrizado, incluso mejorando la función cardíaca.
“Aquel trabajo tuvo mucha repercusión, pero vimos que esta estrategia de terapia CAR convencional no sería trasladable a enfermedades como la insuficiencia cardiaca, puesto que la cicatrización es también importante para la reparación de heridas, entre otras muchas funciones orgánicas. La persistencia de las células CAR-T supone una ventaja en el cáncer, donde interesa que esos linfocitos sigan evitando potenciales recaídas, pero no lo es suprimir de forma permanente el proceso de cicatrización”, ha explicado.
ARNm en nanopartículas
Por ese motivo, recurrieron a una plataforma de CAR basada en ARN mensajero (ARNm) y nanopartículas lipídicas. Según ha relatado, modificaron el ARNm para codificar el CAR dirigido a FAP y lo empaquetaron en las nanopartículas, con una tecnología similar a la utilizada para las vacunas de ARNm contra la covid-19.
De esta forma, ha destacado Epstein, se consigue un método de producción de CAR-T in vivo, en lugar de ex vivo, reduciendo así las necesidades de fabricación de las plataformas de CAR convencionales.
Una vez inyectadas en los ratones con fibrosis, las moléculas de ARNm encapsuladas se absorben por las células T, que se reprogramaron a células CAR-T dirigidas a FAP.
La modificación es temporal y, a los pocos días de la inyección, estas células desaparecen, no sin antes haber eliminado un importante número de células fibróticas en el tejido cardíaco. “Las células CAR-T FAP pueden tener aplicación en otras enfermedades fibróticas más allá de la insuficiencia cardiaca”, ha dicho Epstein, cuyo equipo también indaga en otros factores diferentes que puedan ser dianas relevantes para el control de la fibrosis”.
Lupus eritematoso sistémico
Junto a la fibrosis, el lupus eritematoso sistémico (LES) es otro ejemplo, en este caso más avanzado clínicamente, de la potencial aplicación de las CAR-T. El hematólogo Andreas Mackensen, director de la Clínica Médica 5-Hematología y Oncología Interna del Hospital Universitario de Erlangen, en Alemania, ha expuesto su experiencia con este tratamiento en cuatro pacientes con LES refractario a tratamiento. Según ha recordado este especialista, en el LES la presencia de células B autorreactivas “tiene un papel clave en la patogénesis de la enfermedad. Los anticuerpos que actúan contra estas células obtienen resultados limitados debido a la persistencia de los linfocitos B reactivos en órganos linfáticos y en tejidos inflamados”.
Mackensen ha indicado que habían visto en estudios preclínicos que las células CAR-T CD19, por su acción en enfermedades de la célula B, podían revertir el lupus en modelo de roedor. Eso les animó a iniciar el recorrido científico hasta obtener la autorización para tratar a una paciente con la enfermedad refractaria a los tratamientos convencionales; transcurrido medio año desde la infusión de la terapia, la mujer ya no refería dolor articular ni otros graves síntomas asociados a su enfermedad, como se expuso en una publicación en The New England Journal of Medicine.
A esta paciente le han seguido otros tres enfermos tratados. “Los resultados de esos cuatro pacientes con LES refractario han sido muy positivos; todos ellos han dejado de tomar medicación específica para la enfermedad, incluidos los esteroides”, ha comentado.
Sobre la base de su experiencia, “vamos a iniciar la fase I/II de ensayo clínico”. Ha apostado por esta terapia como un tratamiento de “gran potencial en múltiples enfermedades autoinmunes”, debido al papel de los linfocitos B en este tipo de patologías.
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