Un grupo internacional de científicos ha descubierto la que puede ser una nueva vía en el abordaje de tumores refractarios a las inmunoterapias actuales, a través de la utilización de un fármaco que evita la acción de ADAR1, con el que consiguen provocar la muerte celular tumoral y activar la respuesta inmune bloqueada por el tumor.
Este estudio, que publica el último número de Nature, es fruto de la colaboración del Fox Chase Cancer Center, en Filadelfia, dirigido por Siddharth Balachandran, la Higher School of Economics de Moscú, las universidades de Melbourne y Miyazaki y el St. Jude Children’s Research Hospital, en Memphis.
Para la realización de este estudio, de momento preclínico, desarrollado en cultivos celulares y en ratones, se ha utilizado un fármaco empleado ya en el abordaje de algunos tumores y caracterizado como inhibidor de una chaperona de histonas, según Víctor Quesada, profesor contratado doctor de la Universidad de Oviedo, vinculado al grupo de Genómica, Cáncer y Envejecimiento del Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA), y quien destaca que lo "que hacen en el estudio es describir el mecanismo de actuación por el que se logra con este inhibidor un bypass sobre ADAR1".
Acción de ADAR1
ADAR1 es una enzima que previene la formación de ARN de doble hebra endógeno y, en particular, de una conformación inusual denominada Z-RNA. Al evitar esta formación lo que se hace es impedir la respuesta inmune antiviral que si se desencadena ante la presencia de RNA de doble hebra vírico para destruir las células que expresan estos RNAs de doble hebra.
"Esta enzima lo que hace es reconocer los ácidos nucleicos RNA propios e inhibir su formación para desencadenar la respuesta inmune que es necesaria cuando el organismo es atacado por un virus, pero indeseable contra las células propias”, explica Segundo González, catedrático de Inmunología en la Universidad de Oviedo y jefe del grupo de Inmunología Tumoral perteneciente al Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias (IUOPA) y al Instituto ISPA.
Los virus, particularmente los virus RNA, producen esa doble hebra que desencadena la respuesta inmunitaria mediada por interferones. "Es uno de los mecanismos de defensa que tiene el sistema inmunitario contra virus: reconocer esa doble hebra que es una conformación que en las células normales prácticamente no se produce", señala González.
Evitar la vulnerabilidad
En la misma línea se pronuncia Quesada, quien señala que "el RNA de doble hebra normalmente es indicio de una infección vírica".
ADAR1 actúa impidiendo la formación de ese RNA de doble hebra para evitar confundir al sistema inmunitario y que se active contra el propio organismo.
Lo que hacen los tumores es aprovecharse de ese mecanismo fisiológico de defensa y sobreexpresan esta proteína para inhibir la respuesta inmune. “Los tumores expresa ADAR1 de una forma aberrante para bloquear la acción del sistema inmunitaria".
Con el inhibidor utilizando en el actual estudio lo que se consigue es evitar la acción de ADAR1 e inutilizar así el mecanismo que inhibe la respuesta inmune produciendo interferones e inducir a la vez la muerte celular tumoral y provocar a la vez un tipo de muerte celular tumoral como es la necroptosis, de naturaleza inmunológica. "Lo que se ha conseguido es bloquear el mecanismo de evasión de las células cancerígenas", aclara González.
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