Dostarlimab, un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), lo que le convierte en tratamiento anti-PD-1, ha mostrado ser capaz de conseguir una respuesta clínica completa en cáncer rectal localmente avanzado con deficiencia de reparación de desajustes. Y lo más novedoso es que la respuesta se ha conseguido con la administración exclusiva del fármaco, sin radiación ni cirugía, según ha señalado Andrea Cercek, oncóloga médica en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, de Nueva York, Estados Unidos, cuyo equipo ha presentado los resultados de su trabajo en el encuentro de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO22) que se está celebrando en Chicago, y que se publican en el último número de The New Journal England of Medicine (NEJM).
La quimioterapia neoadyuvante y la radiación seguidas de la resección quirúrgica del recto suele ser el tratamiento estándar y multimodal para el cáncer de recto localmente avanzado. Dentro de este, un subconjunto está causado por una deficiencia en la reparación de desajustes: ciertos genes transportan información que indica a las células del cuerpo cómo funcionar y que ayudan a reparar un tipo específico de daño en el ADN a través de un proceso llamado reparación de desajuste.
Se calcula que entre el 5 y el 10% de los adenocarcinomas rectales son deficientes en la reparación de errores de emparejamiento y se ha demostrado que estos tumores responden mal a los regímenes de quimioterapia estándar, incluida la quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de recto localmente avanzado. Pero, también se ha observado que el bloqueo de puntos de control inmunitarios por sí solo es muy eficaz como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer colorrectal metastásico con reparación deficiente de errores de emparejamiento, así como para pacientes con enfermedad refractaria al tratamiento, con tasas de respuesta objetiva que oscilan entre un 33 y un 55%, con una duración clínicamente significativa de la respuesta y una supervivencia general prolongada, se expone en el artículo.
"Sobre la base de los beneficios observados en el contexto de la enfermedad metastásica, planteamos la hipótesis de que el bloqueo de la muerte programada 1 (PD-1) con un solo agente podría ser beneficioso en el cáncer de recto localmente avanzado y deficiente en la reparación de errores de emparejamiento", indica Cercek.
Para ello, los investigadores iniciaron un estudio prospectivo de fase 2 en el que se administró el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 dostarlimab como agente único cada 3 semanas durante 6 meses en pacientes con adenocarcinoma rectal en etapa II o III con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento.
Este tratamiento debía ser seguido de quimiorradioterapia estándar y cirugía, pero los pacientes que tuvieron una respuesta clínica completa después de completar la terapia con dostarlimab continuarían sin quimiorradioterapia ni cirugía.
Puntos finales primarios
"Los puntos finales primarios son la respuesta clínica completa sostenida 12 meses después de completar la terapia con dostarlimab o la respuesta patológica completa después de completar la terapia con dostarlimab con o sin quimiorradioterapia y la respuesta general a la terapia neoadyuvante con dostarlimab con o sin quimiorradioterapia", indican los autores de la investigación.
Según los datos presentados, 12 pacientes completaron el tratamiento con dostarlimab y han tenido al menos 6 meses de seguimiento. Los 12 pacientes tuvieron una respuesta clínica completa, sin evidencia de tumor en los exámenes de control: imágenes de resonancia magnética, F-fluorodesoxiglucosa-tomografía por emisión de positrones (PET), evaluación endoscópica, examen rectal digital o biopsia.
"En el momento de este informe, indican los investigadores, ningún paciente había recibido quimiorradioterapia ni se había sometido a cirugía, y no se habían informado casos de progresión o recurrencia durante el seguimiento –con un rango, 6 a 25 meses-, ni se han informado eventos adversos de grado 3 o superior".
Las principales observaciones del trabajo del equipo de Nueva York concluyen que el cáncer de recto localmente avanzado y deficiente en la reparación de errores de emparejamiento, fue muy sensible al bloqueo de PD-1 con un solo agente. No obstante, también se subraya que "se necesita un seguimiento más prolongado para evaluar la duración de la respuesta".
Los pacientes incluidos padecían cáncer de recto en estadio II o estadio III con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento diagnosticados con criterios clínicos estándar.
El estado de reparación de desajustes se determinó con el uso de un ensayo inmunohistoquímico cromogénico para la detección de pérdida de expresión de los genes MLH1, MSH1, MSH6 y PMS2.
Una pregunta importante que plantean los autores después de lo observado en el trabajo es ¿por qué estos tumores rectales deficientes en la reparación de desajustes localizados responden de manera mucho más robusta que los tumores colorrectales metastásicos?
En otro trabajo en el que participaron pacientes con enfermedad metastásica que no habían recibido previamente ningún tratamiento, la tasa de respuesta completa basada en imágenes de tumores colorrectales con reparación de errores deficientes fue del 11,1% "a pesar de que la presencia de características moleculares al inicio que eran similares a las de los tumores evaluados en nuestro estudio”, indica Cercek.
Una explicación relacionada con los tumores del tracto gastrointestinal es la posible influencia del microbioma intestinal, pues una creciente literatura respalda el papel inmunomodulador de ciertas especies bacterianas en el aumento de la respuesta inmune antitumoral potenciada por el bloqueo de puntos de control.
Microbioma intestinal
Así, un estudio de bloqueo de puntos de control neoadyuvante en NSCLC mostró que una gran cantidad de ruminococcus intestinales y especies de akkermansia se asoció con una respuesta patológica importante. Se ha encontrado además que Fusobacterium nucleatum está asociado con un microambiente tumoral inmunorreactivo en tumores deficientes en la reparación de errores de emparejamiento.
Se especula, por tanto, que, además del factor intrínseco de la célula tumoral que impulsa la respuesta al bloqueo de PD-1 -es decir, la carga mutacional tumoral extremadamente alta asociada con la deficiencia en la reparación de desajustes-, exista un factor extrínseco de la célula tumoral, como el microbioma, que puede estar impulsando esta respuesta excepcionalmente buena.
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