Uno de los grandes retos en cáncer es entender por qué hay pacientes que no responden a los tratamientos. En algunos casos, los tumores presentan lo que se conoce como multi-resistencia, lo que limita sensiblemente las opciones terapéuticas para los pacientes.
Un nuevo trabajo principalmente basado en líneas celulares -por tanto, aún lejano de la clínica-, que se publica en EMBO Molecular Medicine, un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha descubierto una de las causas de la multi-resistencia a fármacos, y una estrategia potencial para combatirla.
Nuestro resultado "explica por qué en algunos tumores no funcionan muchas de las terapias habituales, y a la vez identifica el 'punto débil' de estos cánceres resistentes”, explica Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del CNIO y principal autor de esta investigación. "Ahora sabemos que esa vulnerabilidad se puede explotar empleando fármacos que ya existen".
Vulnerabilidad y activación
Según muestra el estudio, las mutaciones que inactivan la función de un gen concreto, el FBXW7, reducen la sensibilidad a la gran mayoría de las terapias disponibles y a la vez vuelven vulnerables las células del tumor a la acción de un tipo concreto de fármacos: aquellos que activan la 'respuesta integrada al estrés' (ISR, por sus siglas en inglés).
"FBXW7 es uno de los diez genes más frecuentemente mutados en los cánceres humanos y se asocia a una mala supervivencia en todos ellos", añade Fernández-Capetillo.
El estudio empezó con la búsqueda de mutaciones que generasen resistencia a agentes antitumorales como el cisplatino, el rigosertib o la luz ultravioleta, utilizando la tecnología CRISPR en células madre de ratón.
Las mutaciones en el gen FBXW7 emergieron enseguida, sugiriendo que dicha mutación podría conferir multi-resistencia. El análisis bioinformático de bases de datos como la Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE), con información sobre la respuesta de más de un millar de líneas celulares de cáncer humano a miles de compuestos, confirmaban que las células mutantes FBXW7 son resistentes a la mayoría de los fármacos disponibles en este conjunto de datos.
Independientemente de las mutaciones, análisis adicionales en el Cancer Therapeutics Response Portal (CTRP) revelaron que los niveles reducidos de expresión de FBXW7 estaban también asociados a una peor respuesta a la quimioterapia; de hecho, los autores sugieren usar los niveles de FBXW7 como biomarcador para poder predecir la respuesta del paciente a los fármacos.
La acción de los antibióticos
Establecida la relación entre déficit de FBXW7 y multi-resistencia, ahora tocaba buscar la causa y se halló en las mitocondrias, los orgánulos de la célula implicados en el metabolismo y la respiración celular.
Las células deficitarias en FBXW7 mostraban un exceso de proteínas relacionadas con las mitocondrias, algo que previamente ya se había visto asociado a la resistencia a fármacos. Un análisis detallado de estos orgánulos reveló además que las mitocondrias de estas células multi-resistentes parecían sometidas a mucho estrés.
Este último dato ha sido clave para identificar estrategias que superasen la resistencia a fármacos de las células con mutaciones en FBXW7. Las mitocondrias son el remanente de antiguas bacterias, que hace miles de millones de años se fusionaron con células eucariotas primitivas; y si los antibióticos atacan bacterias, ¿podría un antibiótico matar una célula cancerígena demasiado rica en mitocondrias?
En el pasado ya se habían identificado propiedades antitumorales en ciertos antibióticos, pero se trataba de casos aislados y por ello potencialmente atribuibles a mutaciones individuales, desconocidas, de los pacientes. El grupo de Fernández-Capetillo demuestra que, en efecto, el antibiótico tigecycline es tóxico para las células deficitarias en FBXW7, lo que abre una nueva vía de investigación para hacer frente a la multi-resistencia.
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