Con todos los avances neurocientíficos de las últimas décadas, el cerebro sigue siendo una caja negra para la investigación. Un gran escollo es la escasez de modelos experimentales eficientes para investigar las enfermedades humanas. Los sistemas nerviosos de ratas y ratones tienen grandes limitaciones al compararse con los de las personas. Hay enfermedades intrínsecamente humanas, como la esquizofrenia o el autismo, a las que cuesta encuadrar en las paredes de un laboratorio. En los últimos años, gracias a las investigaciones del premio Nobel Shinya Yamanaka sobre reprogramación celular, se han podido desarrollar organoides o versiones reducidas de diferentes órganos (corazón, hígado, riñón, también, cerebro) que pueden servir para estudiar patologías y sus posibles tratamientos.
Sin embargo, en el caso de los minicerebros (término que desaconsejan los científicos por sugerir algo más avanzado que un organoide neuronal) al crecer fuera del cuerpo, en cultivo, no llegan a funcionar como lo harían en un organismo. Algunos investigadores intentaron implantar esos cerebroides en ratas adultas, pero no acabaron de madurar.
El pionero en la investigación en organoides cerebrales Sergiu Pasca lleva años dándole vueltas a cómo superar esas limitaciones. Tras años de investigación, su equipo ha dado con la metodología clave que hoy presentan en la revista Nature Medicine y que les ha permitido trasplantar con éxito el tejido cerebral derivado de células madre humanas en ratas recién nacidas. A medida que los animales crecieron, las neuronas humanas se integraron en los circuitos neuronales de los roedores y modularon su conducta.
El neurocientífico de la Universidad de Stanford (California), psiquiatra de formación, cuenta en una rueda de prensa telemática cómo se decidieron por avanzar en esta línea de investigación. “La mayor parte del trabajo que ha realizado mi laboratorio ha estado motivado por entender nuestros trastornos psiquiátricos a nivel biológico, con el fin de encontrar terapias eficaces. Ahora los trastornos psiquiátricos son la mayor causa de discapacidad en todo el mundo y tienen una inmensa necesidad de encontrar tratamientos”.
Los organoides cerebrales supusieron una oportunidad para avanzar, pero pronto se vio que tenían una capacidad limitada para funcionar como modelos de estudio. Después de cultivar los organoides durante mucho tiempo, más de 800 días, comprobaron que “las neuronas no crecían hasta el tamaño en que lo haría una neurona humana en un cerebro humano real”. Otra limitación importante de los organoides en cultivo es que “no podemos decir realmente cuáles son las consecuencias conductuales de los defectos que identificamos en una placa de laboratorio. Los trastornos psiquiátricos se definen por el comportamiento, así que cuando encuentras el defecto en una célula en el fondo de una placa la pregunta es ¿afectará al comportamiento? ¿Cómo podría causar enfermedad en un paciente?”.
En el experimento que ahora publican, el grupo de Sergiu Pasca ha injertado organoides de cerebro humano en la corteza cerebral de ratas recién nacidas, de forma que están en pleno desarrollo. El área donde se han injertado, la corteza somatosensorial, es una zona responsable de recibir y procesar información sensorial, como el tacto, de todo el cuerpo.
Las estructuras neuronales tridimensionales procedían tanto de células humanas sanas como de tres pacientes con una enfermedad genética rara llamada el síndrome de Timothy, un tipo de trastorno del espectro autista.
El trabajo ha demostrado que los organoides maduraron, llegaron a cubrir un tercio del hemisferio de las ratas, y a diferenciarse en tipos celulares que no se veían en la placa de Petri. Las neuronas también crecieron espectacularmente “unas seis veces más de lo que crecería una neurona equivalente en una placa”, comenta Pasca. Pero quizá lo más importante que muestra el trabajo es cómo los minicerebros humanos se integraron en los circuitos neuronales de los roedores no solo anatómicamente, sino también de manera funcional. Así, las neuronas humanas extendieron proyecciones axonales al tejido cerebral de las ratas y formaron sinapsis con ellas.
Modular la conducta
Demostrar que las neuronas humanas están influyendo en el comportamiento de las ratas es complejo, pero no imposible. En las ratas a las que se injertaron organoides sanos se pudo registrar la actividad de las neuronas humanas mientras se le movía el bigote al animal.
Además, gracias a técnicas de optogenética, los investigadores pudieron expresar en algunos organoides una proteína derivada de las algas (canalrodopsina) que se activa con la luz azul. Una vez trasplantadas y maduradas en el cerebro de los roedores, realizaron un experimento de recompensa (les hicieron lamer agua expuestas a la luz). Al cabo de unos días, comprobaron que la luz azul incitaba a las ratas a beber, mientras que no ocurría así en las que no tenían injertado este organoide, una prueba de que las neuronas humanas estaban detrás del proceso de aprendizaje de recompensa de los animales.
Otro de los experimentos llevados a cabo se efectuó con organoides "enfermos”, los derivados de pacientes con el síndrome de Timothy. En esta enfermedad los problemas de neurodesarrollo se deben a una mutación en un gen que codifica cierta proteína del canal de iones de calcio. Las neuronas de esos organoides tenían una morfología diferente que las de los organoides procedentes de células sanas, diferencias que no se apreciaban al observarlas en cultivo, como explica Pasca: “Solo al trasplantarlas pudimos descubrir cambios que se veían literalmente a simple vista pero no cuando se mantenían las células en la placa; esto ilustra de nuevo lo importante que es proporcionar un entorno in vivo para que las células maduren”.
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