Una enzima, denominada APOBEC3G, que defiende a las células humanas frente a los virus puede, sin embargo, impulsar la evolución de los procesos tumorales hacia una mayor malignidad. La razón es que es la responsable de causar innumerables mutaciones en las células cancerosas, según los datos de una investigación que aparece en Cancer Research.
El hallazgo, llevado a cabo en el Centro Médico Weill Cornell Medical de Nueva York, en Estados Unidos, podría convertirse, según los autores, en un potencial objetivo para futuros tratamientos contra el cáncer.
El papel de la enzima APOBEC3G en como potenciador patológico se investigó en un modelo preclínico de cáncer de vejiga. Uno de los principales descubrimientos es que su presencia aumentaba significativamente la cantidad de mutaciones en las células tumorales, lo que se relacionaba con la diversidad genética de los tumores de vejiga y la aceleración de la mortalidad.
Según Bishoy Faltas, especialista en Oncología Urológica dentro Programa de Oncología Genitourinaria de la División de Hematología y Oncología Médica del citado centro neoyorkino, los hallazgos sugieren que APOBEC3G contribuye en gran medida a la evolución del cáncer de vejiga y "debe considerarse como un objetivo para futuras estrategias de tratamiento".
En la investigación se expone que la familia de enzimas APOBEC3 es capaz de mutar el ARN o el ADN mediante la modificación química de un nucleótido de citosina (letra C en el código genético). Este fenómeno puede resultar en un nucleótido erróneo en esa posición.
Doble actividad
Las funciones normales de estas enzimas, incluida la APOBEC3G, son combatir retrovirus como el VIH. Su actividad intenta obstaculizar la replicación viral mediante la mutación de las citosinas en el genoma viral. La peligrosidad inherente de estas enzimas sugiere que deben existir mecanismos para evitar que dañen el ADN celular.
Sin embargo, a partir de hace aproximadamente una década, los investigadores que utilizan nuevas técnicas de secuenciación de ADN comenzaron a encontrar extensas mutaciones de tipo APOBEC3 en el ADN celular en el contexto de los procesos cancerosos.
Por ejemplo, en un estudio datado en 2016 sobre muestras de tumores de vejiga humana, el propio Faltas, quien también es director de Investigación de Cáncer de Vejiga en el Instituto Englander de Medicina de Precisión y miembro del Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer, ambos de Weill Corner, ya encontró que una alta proporción de las mutaciones en estos tumores estaban relacionados con APOBEC3. Estas mutaciones parecían ejercer un papel en en la resistencia tumoral al efecto de la quimioterapia.
Estos hallazgos previos apuntaban a la posibilidad de que los cánceres podrían aprovechar la presencia de APOBEC3 para mutar sus genomas, fenómeno que podría ayudarlos no solo a adquirir todas las mutaciones necesarias para el crecimiento canceroso, sino también a aumentar su capacidad para diversificarse y 'evolucionar' a partir de ese momento. Todo ello permitiría un mayor crecimiento y propagación a pesar de las defensas inmunitarias, los tratamientos farmacológicos y otros factores adversos.
En el nuevo trabajo de Faltas, en el que aparece Weisi Liu como primer investigador, se ha abordado el papel específico de APOBEC3G en el cáncer de vejiga con experimentos directos sobre causa y efecto.
Según los datos del trabajo, APOBEC3G es una enzima humana que no se encuentra en ratones, por lo que el equipo eliminó el gen de la única enzima de tipo APOBEC3 en este modelo animal reemplazándolo con el gen de APOBEC3G humano.
Cuando los ratones APOBEC3G fueron expuestos a una sustancia química que promueve el cáncer de vejiga -imita a los carcinógenos presentes en el humo del cigarrillo- se volvieron mucho más propensos a desarrollar este tipo de tumor: un 76% en comparación con los ratones cuyo gen APOBEC estaba anulado y no reemplazado, que desarrollaron este cáncer en un 53% de los casos.
Durante el período de observación de 30 semanas, todos los ratones knock-out sobrevivieron, mientras que casi un tercio de los ratones APOBEC3G fallecieron por cáncer.
Los investigadores también explican que, "para su sorpresa", encontraron que en las células de ratón, APOBEC3G estaba presente en el núcleo frente a lo que se pensaba anteriormente: que esta proteína residía solo fuera del núcleo.
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