En la actividad sanitaria, biomédica o farmacéutica, lo habitual es que coexistan tendencias, manejos o abordajes habituales con otros más novedosos, que a corto y medio plazo aumentan las posibilidades terapéuticas si cumplen las expectativas creadas. Y el mundo de la farmacología no es una excepción. El campo de los fármacos tradicionales, clásicamente denominados pequeñas moléculas, tiene aún mucho presente y seguirá teniendo futuro durante décadas en el abordaje de gran cantidad de patologías y problemas de salud. Sin embargo, existe otra serie de abordajes y estrategias que también tienen ya un presente brillante y, lo que es más importante, un futuro muy prometedor.
En concreto, la extensión de las indicaciones de los anticuerpos monoclonales, también conocidos como fármacos biológicos, y las terapias basadas en ARN, son el auténtico presente y futuro de la farmacología. Todo ello sin olvidar los avances en terapias CAR-T y, a nivel del sistema nervioso central, las diferentes técnicas que permiten una modificación selectiva de la actividad neuronal en determinados circuitos cerebrales, según pone de manifiesto Rafael Maldonado, investigador y catedrático del Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida en la Universidad Pompeu Fabra, de Barcelona, quien dará una conferencia titulada Estrategias de futuro en el mundo de la farmacología, enmarcada en Infarma.
Para Maldonado, estos dos campos primordiales, anticuerpos monoclonales y terapias basada en ARN, están entrando "con gran auge y, poco a poco y en determinados campos, irán complementando e incluso desplazando a los fármacos tradicionales".
La primera gran evolución de los anticuerpos monoclonales es haber logrado una mejora del perfil de seguridad, minimi-zándose así los efectos indeseables
En relación con los anticuerpos monoclonales o fármacos biológicos, destaca que la primera "gran evolución" es una mejora del perfil de seguridad, que hace que el balance riesgo-beneficio se decante más hacia la segunda variable. Se está consiguiendo que sean cada vez "más selectivos y tengan mayor seguridad", lo cual resulta de gran interés para minimizar los "clásicos efectos indeseables" de fármacos anteriores (generación de anticuerpos neutralizantes, mecanismo más selectivos para evitar dianas no adecuadas...). El hecho de que los nuevos fármacos generen en el organismo "menos producción de autoanticuerpos" contra ellos mismos es una de esas "mejoras" que posibilitan los avances. Sumando el conjunto de estos avances, Maldonado dice que "se perciben las grandes diferencias entre los anticuerpos monoclonales actuales y los de las primeras generaciones".
La segunda evolución de los anticuerpos monoclonales y, por tanto, gran campo de expansión, se centra en la progresiva apertura de nuevos campos terapéuticos a los cuales poder dirigir estos nuevos fármacos con una "eficacia y seguridad muy buena". A modo de ejemplo, el experto apunta que, "en el campo del sistema nervioso central hace unos años solamente había abordaje para la esclerosis múltiple y con un mecanismo clásico de estos anticuerpos monoclonales que estaba centrado en modificar la respuesta inmune ante la mielina".
Sin embargo, ahora ya hay abordajes para otras patologías, como la migraña o la enfermedad de Alzheimer, que se pueden beneficiar de estos nuevos enfoques terapéuticos. "El mecanismo era totalmente impensable hace algo más de una década, ya que ahora el anticuerpo monoclonal actúa sobre una determinada diana (péptido o receptor en el caso de la migraña) de forma muy selectiva", destaca. En este sentido, Maldonado recuerda la muy reciente irrupción de estos fármacos en la enfermedad de Alzheimer, que, hasta hace poco tiempo, era una "una enfermedad absolutamente huérfana de tratamiento".
Hace más de dos décadas que se utilizan terapias basadas en ARN para determinadas enfermedades, sobre todo para las raras
Así, en el 2021 se aprobó un anticuerpo monoclonal para tratarla con el añadido de que actúa sobre una "diana que relativamente se había abandonado: la beta amiloide". Curiosamente, aunque se ponía más el foco sobre la protenía tau como diana ideal, "al final se recupera una antigua diana, la beta amiloide, con una nueva estrategia, los anticuerpos monoclonales".
Sin obviar la polémica que se cierne sobre estos fármacos, que se percibió incluso en el proceso de aprobación (actualmente el beneficio es limitado y, en contraste, el coste del tratamiento muy elevado), Maldonado entiende que al tratarse de una enfermedad de tanto impacto y sin tratamientos efectivos plenamente, "es comprensible que, aunque con limitaciones en la eficacia, se quiera comenzar a realizar tratamientos para, así, poder confirmar que pueden representar un beneficio en esta patología". Y todo ello, enfatiza, "a pesar del elevado coste de estos nuevos medicamentos".
Terapias basadas en ARN
Con este enfoque, señala Maldonado, "siempre vienen a la cabeza las vacunas de la covid-19, que tantas vidas han podido salvar, pero eso solo fue el uso de una de sus múltiples posibilidades, la utilización de ARN mensajero". De hecho, añade, no sería una "novedad" sino que habríamos presenciado el "auge" de un enfoque que ya estaba disponible, "aunque, principalmente, para enfermedades de escasa incidencia". El experto añade: "Hace más de dos décadas que se utilizan terapias basadas en ARN para determinadas patologías, sobre todo enfermedades raras. Con una terapia de ARN, oligonucleótido antisentido, se podía modificar la expresión de determinados genes para abordar patologías donde estos estaban afectados e incluso su expresión podía estar ausente".
A causa de la covid-19 se asumió como una estrategia "extensible y fácilmente abordable". ¿Por qué? En palabras de Maldonado, "se trata de manejar una secuencia de nucleótidos, en este caso un ARNm, que, una vez la célula incorpora, ella misma sintetiza la proteína que permitirá al sistema inmune de nuestro cuerpo generar anticuerpos frente al coronavirus, que es responsable de la covid-19". La sencillez radica en que "generar una nueva molécula tradicional lleva mucho tiempo; en cambio, si aparece una nueva mutación de la covid-19, para generar un nuevo ARN mensajero solo es necesario cambiar un escaso número de nucleótidos"”. Y precisamente esa "sencillez" es una de sus fortalezas a corto y medio plazo. La otra es que permite "dirigirnos a dianas que con terapias tradicionales sería imposible". El experto señala que "si nos falta una proteína, con una terapia basada en ARN podemos conseguir que un gen silenciado vuelva a activarse", además de que podemos manejar cualquier parte de nuestro genoma "para aumentar o disminuir esa expresión génica en un momento determinado". Según Maldonado, este enfoque puede beneficiar a muchas patologías que actualmente no disponen de tratamientos selectivos y/o no pueden ser abordadas con los fármacos tradicionales o incluso los anticuerpos monoclonales, que necesitan una proteína a la que dirigirse.
Otros campos
Para el especialista, determinados grupos de enfermedades se están beneficiando de enfoques o abordajes novedosos y con muchas posibilidades.
Hablando de las terapias CAR-T (células modificadas genéticamente en el exterior reincorporadas al organismo y que pueden combatir de forma selectiva y con una larga vida el tumor), afirma que el actual manejo en el tratamiento oncológico de tumores no sólidos puede verse ampliado a corto y medio plazo. "Se trata de un campo de gran proyección y, en mi opinión, además de la leucemia, mielomas, linfomas y patologías similares, puede extenderse a otro tipo de tumores y también a otras patologías de origen inmune". A nivel de sistema nervioso central, surge el campo de la modificación de actividad neuronal. "Nuestra gran diana es cómo conseguir que una neurona funcione mejor o modifique su actividad y, en la actualidad, la terapia transmagnética está consiguiendo avances que antiguamente eran impensables".
Los fármacos activados por estímulos lumínicos son una estrategia terapéutica muy prometedora, que es posible que permita nuevas terapias selectivas
El experto explica que, "a través de campos magnéticos u otros campos eléctricos, estamos consiguiendo modificar la actividad de las neuronas". Aunque se trata de un campo que requier tiempo de manejo, es ahora cuando se están viendo las aplicaciones en humanos y es posible que "seamos capaces de obtener resultados terapéuticos muy positivos en determinadas patologías del sistema nervioso central".
El empleo de fármacos activados por estímulos lumínicos representa también una estrategia terapéutica futura muy prometedora que es posible que permita nuevas terapias selectivas y no solo en el campo del sistema nervioso.
Transmisión del conocimiento
Al margen de las posibilidades terapéuticas y de futuro, también es importante analizar cuál es el papel de los farmacólogos. Para Rafael Maldonado, de la Universidad Pompeu Fabra (Barcelona), el avance de la farmacología "es muy rápido en particular en algunas áreas terapéuticas" y eso se lo tenemos que "transmitir a los profesionales sanitarios de una manera objetiva, evitando las diferentes fuentes de sesgo" para que, de forma casi inmediata, "los pacientes puedan beneficiarse de estas innovaciones que pueden mejorar su calidad de vida y, en algunos casos, su pronóstico".
Además, es fundamental seguir apostando por "concienciar sobre el uso correcto de los medicamentos" y evitar seguir "fracasando" en algunos ámbitos. En este sentido, el especialista hace referencia a la sobreprescripción de benzodiacepinas en España y a la "epidemia" del consumo de opioides en Estados Unidos. Para Maldonado, el farmacólogo tiene "mucho que decir" en este campo y hace hincapié en que "debe informar a la comunidad médica de los beneficios y riesgos de estas medicaciones", añadiendo que, "si hablamos de España y de las benzodiacepinas, deben utilizarse solo para unos casos concretos (ansiedad crónica y severa) y con un uso muy limitado en el tiempo". En su opinión, esos dos puntos son la "asignatura pendiente" que tienen que transmitir para evitar la sobreprescripción de este tipo de fármacos.
Asimismo, también deben seguir incidiendo en la utilización adecuada de los fármacos para obtener el "máximo beneficio", pensando en concreto en los antibióticos. "Tenemos que hacer un uso racional de los mismos para que, cuando los necesitemos, puedan actuar de manera efectiva". En palabras de Maldonado, es importante "concienciar a los médicos" de que los antibióticos son una herramienta "extremadamente útil y necesaria".
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