"En pediatría, deberíamos hablar siempre de obesidades en plural, nunca de obesidad, y tratar siempre de filiar exactamente cuál es la causa que las produce porque esto es lo que está haciendo que estemos llevando a cabo una medicina traslacional, una medicina de precisión y una medicina personalizada en las obesidades infantiles y de la adolescencia. La investigación es lo que realmente nos está permitiendo progresar", asegura a DM Jesús Argente, catedrático y director del Departamento de Pediatría de la Universidad Autónoma de Madrid y jefe de Servicio de Pediatría y Endocrinología Pediátrica del Hospital Universitario Niño Jesús de Madrid, cuyo equipo ha participado, precisamente, en las investigaciones que están empezando a dar respuestas a algunas de las muchas incógnitas que esconde la obesidad infantil y del adolescente grave de inicio precoz.
Uno de los más recientes ensayos internacionales, publicado en The Lancet Diabetes Endocrinology, en el que el Niño Jesús ha sido el único centro español participante con Argente como investigador principal, ha analizado los efectos de un nuevo fármaco, setmelanotide, en el tratamiento de pacientes con Bardet-Bield, una de las denominadas obesidades síndrómicas. Los datos señalan que la respuesta es favorable, ya que "los pacientes pueden beneficiarse de una reducción ponderal considerable; se consigue entre un 5 y un 10% de pérdida del peso inicial".
Este síndrome se caracteriza porque los niños afectados, además de presentar patologías múltiples asociadas a trastornos de los conos retinianos, patologías renal y genital, polidactilia, entre otros, "suelen cursar con obesidad severa de comienzo precoz para la cual, hasta la fecha, no había ningún medicamento en el mundo que poder ofrecerles", señala el también jefe de grupo del CiberOBN.
La obesidad infantil y del adolescente se ha ido convirtiendo, al igual que ocurre en la población adulta, en un importante problema de salud en los países desarrollados. En España, y según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la prevalencia de obesidad infantil y juvenil es de un 14,2%, una de las más altas de Europa. El sobrepeso afecta a 4 de cada 10 niños y a 3 de cada 10 adolescentes.
Según Argente, en España la obesidad ha estado creciendo de una forma alarmante, hasta el punto de que "junto con Reino Unido, hemos sido uno de los países con mayor incidencia de obesidad y sobrepeso en la infancia y la adolescencia. En los últimos tres años, y hasta el momento, se aprecia una estabilización pero estamos aún con unas cifras que indican que en torno a un 27% de niños y adolescentes tienen sobrepeso u obesidad".
Para situar la importancia del hallazgo publicado sobre la utilidad de una nueva molécula para ciertos tipos de obesidad pediátrica, Argente, director del Programa de Nutrición Infantil del centro de investigación de excelencia IMDEA Alimentación, explica que en la infancia, la obesidad puede ser de varios tipos, por eso se habla de obesidades.
A cada tipo, su manejo específico
En primer lugar, está la obesidad poligénica, también "denominada común por ser la más frecuente y, en algunos casos idiopática, porque se desconoce la causa que la produce". Prosigue señalando que en los últimos años se ha ido descubriendo la existencia de obesidades monogénicas, y muy especialmente en las que median alteraciones en los genes que intervienen en la regulación del apetito y de la saciedad en la vía denominada melanocortínica, responsable de estimular el receptor 4 de melanocortina y que regula el apetito y la saciedad.
En tercer lugar, relata Argente, están las obesidades sindrómicas. Una de ellas es el síndrome de Bardet-Bield -patología que ha ocupado el ensayo internacional con setmelanotide en el que ha participado el Niño Jesús-, pero también hay otros ejemplos como el Prader-Willi o el Beckwith-Wiedemann, que cursan con obesidad.
Finalmente, un cuarto tipo serían las obesidades denominadas orgánicas que pueden ser debidas a patología neurológica, endocrinológica u oncológica, entre otras, y que "también requieren atención porque algunos de los pacientes, dependiendo de la alteración concreta, desarrollan obesidades extraordinarias en las que hay que intervenir".
Hasta este momento, en España "no había ningún tratamiento farmacológico aprobado para el tratamiento de la obesidad infantil y del adolescente, pero actualmente disponemos de dos medicamentos aprobados: liraglutide y setmelanotide".
En el caso de liraglutide, se trata de un análogo del receptor GLP1 del cual The New England Journal of Medicine publicó datos valorando como, efectivamente, "los pacientes adolescentes con obesidad podían mejorar con este tratamiento". Meses más tarde, en diciembre de 2022, se publica otro artículo en el que el tratamiento se lleva a cabo con otra sustancia, otro análogo del receptor GLP1 denominado semaglutide. Esta hormona, aprobada por la FDA pero no todavía por la EMA, se administra subcutáneamente de forma semanal, frente a liraglutide, que también se administra de forma subcutánea, pero diariamente.
Los resultados con semaglutide han sido más favorables, en cuanto a la pérdida de peso, que con liraglutide, según la información publicada, ya que el equipo del Niño Jesús no ha participado en los ensayos con estos fármacos.
Sí participan y están participando en diferentes ensayos clínicos internacionales en relación con la molécula setmelanotide, "un análogo de melanocortina que es 20 veces más potente que alfa MSH en la regulación del receptor 4 de melanocortina. Este análogo de melanocortina actúa sobre el receptor 4 de melanocortina produciendo, básicamente, una disminución de la sensación de apetito y acompañado de una disminución del peso corporal".
El equipo de Argente trabaja desde hace ocho años con esta sustancia. Así, en octubre de 2020 se publicaba el artículo, también en The Lancet Diabetes Endocrinology, en el que se ponía de manifiesto que setmelanotide era "eficaz en la reducción de peso en pacientes con tres nuevas enfermedades endocrinas que hemos descubierto: la deficiencia de POMC, la deficiencia del receptor de leptina y la deficiencia de PCSK1".
"Como consecuencia de la publicación de este trabajo, la FDA aprobó este medicamento en estas tres indicaciones, exclusivamente. Con posterioridad fue aprobado por la EMA, por lo tanto, "hoy, en España, la Agencia Española del Medicamento, tras la aprobación de la EMA, ha aprobado la indicación de este medicamento, no en obesidad infantil, sino en esta patología en concreto: pacientes obesos que presentan mutaciones en el gen de POMC, o en gen del receptor de leptina o en el gen de PCSK1", matiza el catedrático.
Un mes después, en noviembre de 2020, los siguientes trabajos investigación dieron lugar a la publicación, también en The Lancet Diabetes Endocrinology, de los datos del citado ensayo internacional sobre el tratamiento con setmelanotide en pacientes con síndrome de Bardet-Bield y en el que Argente también destaca la participación de Gabriel Ángel Martos y Blanca Guijo, del Servicio de Endocrinología Pediátrica del Niño Jesús, así como del personal de Enfermería del citado servicio. Esta indicación ya ha sido aprobada por la FDA y está en fase de aprobación por la EMA.
Síndrome de síndromes
Para el catedrático, este hecho es importante porque "en el momento actual conocemos hasta 27 tipos de pacientes con síndrome de Bardet-Bield en los que se han descrito anomalías en 23 genes diferentes. Los datos publicados en The lancet Diabetes Endocrinology son relevantes porque, como ya se ha mencionado anteriormente, los afectados, además de presentar patologías múltiples asociadas a trastornos de los conos retinianos, patologías renal y genital o polidactilia, suelen cursar con obesidad grave de comienzo precoz para la cual, hasta la fecha, no había ningún medicamento en el mundo que poder ofrecerles". Así, prosigue, "gracias a estos estudios hemos observado que los pacientes con Bardet-Bield pueden beneficiarse de una reducción ponderal considerable: entre el 5 y el 10% de pérdida del peso inicial".
Teniendo en cuenta que se han descrito 27 tipos de pacientes con este síndrome, una nueva incógnita podría ser la de desvelar si setmelanotide sería útil en todos ellos. En este sentido, Argente matiza que los tipos más comunes de esta obesidad sindrómica son el tipo 1 (BBS1) y el tipo 10 (BBS10). El resto, o son escasos o se carece de insuficiente experiencia por poco frecuentes.
Pero, "idealmente, necesitaríamos tratar a niños con todos los diferentes tipos. Así, en este estudio internacional, en el que colaboramos hospitales estadounidenses, canadienses y seis sedes en Europa (España, con el equipo del Niño Jesús, dos centros en Alemania, uno en Reino Unido, y otros dos en Francia y Holanda), se siguen incorporando al tratamiento con setmelanotide los pacientes con los tipos genéticos que van a apareciendo".
La reducción de peso en el síndrome de Bardet-Bield mediante el tratamiento con setmelanotide repercutiría además y positivamente en la calidad de vida general. "Hay que tener en cuenta que estos niños nunca habían tenido una terapia. Disponer ahora de una opción con la que se pierde peso les hace sentirse más integrados en la vida social y familiar. Si hablamos de las otras monogénicas, claramente los pacientes y sus padres están profundamente satisfechos porque, por primera vez, se ha podido generar una reducción de peso considerable y, sobre todo y muy importante, una reducción en la sensación de hambre, un hecho difícil de controlar", según ha comprobado el profesor.
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