Un joven científico conduce de regreso a casa, dándole vueltas a qué nombre ponerle a su reciente descubrimiento. Así surgió la archiconocida sigla CRISPR, acrónimo en inglés de Repeticiones Palindrómicas Cortas, Agrupadas y Regularmente Interespaciadas (¿quién dice que no hay lírica en la ciencia?). El microbiólogo ilicitano lo acuñó para denominar lo que dedujo que es un sistema de inmunidad adquirida que usan las bacterias para defenderse de la infección por virus; lo había observado también al estudiar las arqueas, hace ya tres décadas. Esas investigaciones han dado pie a la tecnología CRISPR-Cas, unas herramientas que permiten la edición genética y cuyas aplicaciones en el campo de las ciencias de la vida y la salud no dejan de crecer.
Hay consenso en que el profesor Francisco Juan Martínez Mojica (Elche, 1963), conocido por todos como Francis Mojica, es el científico español que más cerca ha estado de recibir un Nobel en los últimos años. Finalmente, la academia sueca otorgó el galardón de Química en 2020 por un método de edición genética basado en CRISPR a las científicas Emmanuelle Charpentier y Jennifer A. Doudna. Quién sabe si en esa oportunidad perdida influyó que fueran también ellas solas las que recibieron el Princesa de Asturias, en 2015. La respuesta de Mojica sobre esas polémicas no trasluce ni un atisbo de impaciencia o resquemor ante una pregunta que le habrán hecho tantas veces: “Es agua pasada. Son muchos los factores que influyeron… Y en el momento del Princesa de Asturias no era tan conocido, la verdad”, se evade. Hoy, en cambio, es uno de los científicos más reconocidos internacionalmente, con más de 60 premios en su haber, algunos otorgados por primera vez a un investigador español.
PREGUNTA. Después de tantos galardones, ¿sigue haciendo ilusión recibir el premio Admirables de Diario Médico, que viene de la mano de sus colegas científicos?
RESPUESTA. Cualquier reconocimiento es bienvenido, desde luego, y se agradece. Hay premios de gran prestigio, otros que son tremendamente entrañables y te los dan con mucho cariño, pero es verdad que a estas alturas ya he recibido muchos, y he llegado a rechazar alguno que otro, porque creo que hay otras personas haciendo trabajos excelentes, y que también merecen visibilidad.
P. Quizá esas personas están haciendo trabajos excelentes gracias a tecnología CRISPR-Cas. Las potenciales aplicaciones de estas tijeras genéticas son innumerables, desde curar enfermedades a mejorar la calidad de los alimentos. Sin embargo, para llegar hasta ellas fue necesaria una investigación científica “pura”, que no perseguía una aplicación concreta. ¿Cree que ahora es fácil hacer ese tipo de investigación?
R. Cualquier aportación al conocimiento puede tener aplicaciones, pero sin duda cuando pides un proyecto normalmente te piden que seas más explícito…En cualquier caso, no deberíamos generalizar. Puede ser que ahora haya que justificar más la investigación. En mi caso, lo que siempre me ha motivado es intentar responder a preguntas biológicas. Más que buscar una aplicación, he buscado la satisfacción de descubrir algo nuevo e interesante. Investigar como lo he hecho es una enorme ventaja de mi posición como profesor de universidad. He tenido la oportunidad de arriesgarme y de disfrutar de cierta libertad. Por otro lado, la inversión también es aquí más escasa y resulta más difícil encontrar financiación, así que todo depende del campo en el que trabajas y hasta donde se quiere llegar. Por suerte, ahora hay alternativas también para una investigación “barata”.
P. Sin ir más lejos, la irrupción de las herramientas CRISPR en los laboratorios ha simplificado muchos procesos.
R. ¡Cómo hemos facilitado la vida! Los usuarios nos dicen que antes querían hacer una cosa pero no sabían cómo, y ahora el cómo hacerlo no es el problema, ya pueden dar rienda suelta a la imaginación. No solo pueden hacerlo, sino incluso complicarlo.
"Con la pandemia se ha visto en grandes letras luminosas que no podemos prescindir de la investigación científica"
P. Incluso pueden resucitar proteínas ancestrales, en bacterias que quizá existieron hace cientos de millones de años, como han hecho recientemente en un trabajo con la enzimas Cas, la parte que “corta” el material genético.
R. Sí, es fascinante lo que está haciendo el grupo de Raúl Pérez-Jiménez, en el CIC nanoGUNE, y ha sido fantástico poder colaborar en esa investigación. Cuando yo empecé en esto, me volvía loco buscando un programa que detectara las repeticiones del sistema CRISPR. Ahora, prácticamente en todos los equipos que trabajan en biología molecular tienen a expertos en bioinformática; son esenciales.
P. ¿Qué tiene ahora entre manos?
R. Nuestra línea principal de trabajo se centra en las variantes de los sistemas CRISPR. Acabamos de publicar un artículo sobre el desarrollo de una variante de Cas9 y estamos trabajando en otra variante de Cas12. De hecho, el grueso de nuestras investigaciones son otros tipos de sistemas CRISPR-Cas con los que no se ha desarrollado ninguna herramienta, porque son absolutamente enigmáticos y queremos resolver cómo funcionan, y si son un sistema inmunológico. Por lo que estamos observando el virus ha evolucionado para tener distintas herramientas que bloquean el sistema de defensa del hospedador, entre ellas, unas proteínas que se llaman anti-CRISPR y otra estrategia, más curiosa, que parece un sistema CRISPR que lucha contra otros CRISPR. Es posible que podamos descubrir un mecanismo no descrito de funcionamiento de sistemas CRISPR peculiares.
P. ¿Cómo ve la evolución de las herramientas CRISPR-Cas?
R. Han surgido muchas herramientas y se publican tantos artículos sobre ellas cada día que es difícil estar al tanto de todos los avances. Se está trabajando mucho para mejorar aspectos como la especificidad o la potencia. Hay que tener en cuenta que estos sistemas están restringidos hasta cierto punto: se pueden programar para actuar sobre cualquier secuencia siempre que al lado se encuentre otra, muy cortita, llamada motivo adyacente protoespaciador (PAM), que permite que Cas9 se una y corte la diana deseada. Ahora se están desarrollando sistemas que llevan ese motivo prácticamente a cualquier lugar del genoma, para producir la modificación en cualquier sitio. Y otro punto importante de mejora es eludir la cuestión inmunitaria en los hospedadores animales vertebrados. Las primeras herramientas que se desarrollaron procedían de patógenos habituales de los seres humanos, en concreto, la la proteína endonucleasa Cas9 procedía de Staphylococcus aureus o de Stretptococcus pyogenes, y eso podría desencadenar problemas de eficacia e incluso reacciones adversas. También sería conveniente disminuir el tamaño de Cas9, una proteína enorme. Por todo ello, hay una necesidad de encontrar variantes, y seguir investigando en estos sistemas.
P. Entre sus aplicaciones, las médicas despiertan gran expectativa, ¿destacaría alguna?
R. Para empezar, ha facilitado el desarrollo de modelos animales de enfermedades humanas, lo que resulta muy útil para su investigación. Este año probablemente se aprobará el primer agente terapéutico basado en CRISPR, para enfermedades hematológicas (anemia de células falciformes y beta-talasemia) y se está avanzando también en la inmunoterapia con células CAR-T. Este tipo de aplicaciones resultan más fáciles porque son ex vivo: se extraen las células del paciente, se modifican para curarlas mediante edición génica y se devuelven al enfermo, pero el reto está en la terapia in vivo, se han desarrollado tratamientos para la amiloidosis por transtiretina, una enfermdad del hígado, y la amaurosis congénita de Leber, un tipo de ceguera hereditario, pero el progreso es más lento. Y luego están otras aplicaciones también relacionadas con la medicina, como el desarrollo de antimicrobianos basados en CRISPR o la modificación de niveles de sustancias nocivas en las plantas.
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