Se acaban de cumplir 30 años del descubrimiento del gen SOD1, uno de los genes causantes de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) familiar, enfermedad, que junto a su forma esporádica, constituye una de las neurodegeneraciones más devastadoras, tanto para el afectado como para su familia.
No es curable ya que carece de tratamiento efectivo actual, por lo que la investigación sigue siendo su mayor esperanza. Una luz que empieza a brillar, de una forma tímida pero decisiva, y cuyos retos futuros pasan por poder abordar la enfermedad en fases presintomáticas, pero sin olvidar la situación en la que actualmente se encuentran las cerca de 4.000 personas diagnosticadas de ELA actualmente en España, según datos de la Fundación Francisco Luzón que, junto a la Fundación Ramón Areces, ha reunido en Madrid a científicos especializados en ELA en el VII Encuentro Internacional de la ELA en España.
Treinta años después del descubrimiento del SOD1 como uno de los genes causantes de la ELA familiar o hereditaria -actualmente este grupo supone el 10% de los casos; el 90% restante es esporádico-, se han descrito nuevos genes y se han empleado terapias que, como las génicas y las basadas en tecnología ARN, van conformando el actual y futuro escenario para esta neurodegeneración que causa tres muertes al día en nuestro país.
Alberto García Redondo, director del Laboratorio de Investigación de ELA en la Unidad ELA del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, y moderador del citado encuentro internacional explica a DM qué pasos se están dando, "algunos de gigante", en la ELA tanto familiar como esporádica y los desafíos que se plantean a partir de la información que se desprende de los más recientes hallazgos relacionados con la identificación de más genes, del uso de biomarcadores y del incipiente apoyo de la epigenética.
PREGUNTA. Se cumplen 30 años del descubrimiento del primer gen relacionado con el origen de la ELA. ¿Qué se ha aprendido y avanzado en estas tres décadas?
RESPUESTA. El descubrimiento del gen SOD1 en este caso, es muy importante para la ELA porque, por primera vez, se conocía una causa de la enfermedad para un 10% de afectados en todo el mundo que tienen formas patológicas familiares. A partir de entonces se han descubierto otros genes; al principio muy despacio pero a partir de los años 2005-2010 se empezaron a conocer más. De hecho, hasta la fecha, suponen más de 30 en ELA hereditaria.
En cuanto al tratamiento, en estos momentos, existe una posibilidad terapéutica -aprobada en Estados Unidos y a punto de serlo en Europa- para pacientes con mutaciones en el gen SOD1 basada en pequeños fragmentos de ARN modificado, denominados oligonucleótidos antisentido. Estos se unen a la expresión de este gen evitando que se produzca la proteína. Se supone que este tipo de terapia génica evita el daño en las neuronas.
Para el gen SOD1 hay una posibilidad terapéutica aprobada en Estados Unidos basada en oligonucleótidos antisentido
En este sentido, el ensayo clínico fase 3 con tofersen, un oligonucleótido antisentido, ha resultado esperanzador porque los pacientes a los que se administra esta molécula, que simula una terapia génica, parecen remitir la sintomatología alargando el periodo. En países como España se puede acceder a este fármaco por vía compasiva en uso hospitalario.
P. ¿Qué otros genes implicados en ELA serían potencialmente subsidiarios de abordaje?
R. En estos momentos se están ensayando otras terapias para la forma de ELA familiar hereditaria frente a genes como el C9orf72. Este gen es el más prevalente en ELA, pero también en demencia fronto-temporal, según se descubrió en 2010. Este hallazgo es muy importante porque, a partir de esta fecha, se asume que la ELA y la demencia fronto-temporal están íntimamente relacionadas desde el punto de vista molecular, aunque después la sintomatología de ambas enfermedades sea muy distinta.
Se ensayan terapias para el gen C9orf72, el más prevalente en ELA familiar hereditaria, pero también en demencia fronto-temporal
De la misma forma, en otro ensayo clínico internacional se están empezando a utilizar oligonucleótidos frente a las alteraciones genéticas del gen C9-orf72. Sin embargo, no parece estar consiguiendo tan buenos resultados como los obtenidos en los ensayos del gen SOD1P
P. El 90% de los casos de ELA no tienen antecedentes familiares; son esporádicos. ¿Qué se está consiguiendo en este ámbito?
Suponemos que ese porcentaje carece de una causa genética hereditaria. Posiblemente, existan otras causas. Pero, en la forma esporádica, las alteraciones genéticas son múltiples, según las últimas investigaciones, como el denominado Project Mine, del equipo de Jan Veldink, de la Universidad de Utrecht, en Países Bajos, uno de los estudios de genética más sólidos del mundo, que ha dado a conocer algunos de sus datos en este encuentro.
Este proyecto pretende secuenciar el genoma completo de 15.000 pacientes con ELA esporádica y de 7.500 controles. Ya se han alcanzado 10.000 afectados y sus datos son muy interesantes porque empiezan a encontrar características genéticas muy casuales y muy poco distribuidas en la población general, pero que son propias de la ELA esporádica.
P. ¿Además de la innovadoras aproximaciones génicas, qué otras estrategias se han ensayado?
R. En ELA se ha probado de todo: antiinflamatorios, factores tróficos, citotóxicos y multitud de fármacos de diferente tipo. Pero, ninguno ha resultado positivo en los ensayos, a excepción de riluzole, el único que está aprobado. Riluzole es un factor antiglutamato que, en principio, evita la hiperexcitabilidad de las neuronas y que funciona relativamente: en los ensayos clínicos realizados se ha observado que aumenta la esperanza de vida entre tres meses y medio año.
P. ¿Sería posible ofrecer diagnósticos y tratamientos personalizados a los enfermos de ELA?
R. Pensamos que la forma de desarrollar los ensayos clínicos tiene que mejorar. Cuando incluimos pacientes de ELA en un ensayo, es verdad que todos tienen la sintomatología de ELA pero, probablemente, las causas y el progreso de la enfermedad sean distintas en cada uno, un hecho actualmente difícil de valorar. Por todo ello, se necesitan biomarcadores que permitan entender, de forma más temprana y más adecuada, si se trata o no de una ELA.
El desarrollo de biomarcadores es fundamental para el diagnóstico diferencial, pero también para el pronóstico y la evolución
Se trata de mejorar el diagnóstico, pero que también que puedan servir como marcadores pronóstico y de evolución de la enfermedad. Con ello, sería posible distribuir a los pacientes en aquellos que evolucionar rápido o lento, que van a tener una sintomatología de miembros superiores o inferiores o solamente bulbar (problemas de deglución, para hablar, entre otros). Si se consigue estratificar los grupos de pacientes, los ensayos clínicos mejorarán. En este sentido, el desarrollo de biomarcadores es fundamental.
P. ¿Hay algún biomarcador en desarrollo?
R. En este momento, hay uno: los neurofilamentos. Forman parte del citoesqueleto de las neuronas en general, pero de las motoras en especial. Estas tienen muchos neurofilamentos y en su degeneración pasan al líquido cefalorraquídeo (LCR), pero incluso se ha visto que se pueden observar en sangre.
En esta reunión se ha presentado el desarrollo de un ensayo clínico en pacientes presintomáticos: personas de una misma familia en las que se han encontrado mutaciones SDO1 y en las que se conoce, de forma anónima, qué miembros tienen la mutaciones y qué miembros. A todos se les hace un seguimiento de por vida hasta que llegue un punto en el que desarrollen sintomatología.
En todos ellos, se estudian los neurofilamentos en LCR y en sangre para observar su evolución. Cuando empiezan a observarse niveles de neurofilamentos elevados, se supone que ya es una etapa presintomática de la enfermedad y que, en breve, los síntomas van a comenzar, lo que supone que en estos pacientes se podría iniciar un tratamiento.
Los neurofilamentos constituyen un biomarcador que se observa en LCR, pero también en sangre en el caso de la ELA
De hecho, el tratamiento con oligonucleótidos antisentido que acaba de ser aprobado en Estados Unidos se ha ensayado en un grupo familias con miembros presintomáticos en los que, además, se está probando este biomarcador de neurofilamentos. En el momento que aparecen niveles elevados de neurofilamentos, se comienza el tratamiento con el objetivo de probar si el biomarcador es realmente útil.
No obstante, este biomarcador, que empieza a ofrecer resultados útiles, presenta un problema: no es específico de ELA. Aparece en otros tipos de enfermedades con degeneración axonal en las que los neurofilamentos aparecen en LCR. Pero, la buena noticia es que parece ser que la ELA es una de las enfermedades en las que el biomarcador se detecta en sangre.
P. ¿Este hecho sería determinante para establecer un diagnóstico diferencial?
R. Efectivamente porque, en esos momentos, para un neurólogo, la única forma de saber que existe la enfermedad o no es que hayan aparecido síntomas. Con este biomarcador, el diagnóstico se podría adelantar en aquellos pacientes en los que al aparecer cantidades elevadas de neurofilamentos en sangre, se supone están en una época presintomática y, por tanto, se puede iniciar un tratamiento, lo cual es un paso de gigante en el mundo de la ELA.
P. ¿Administrar un tratamiento precoz qué supondría: frenar, enlentecer la enfermedad?
R. Esto es lo que se pretende demostrar con el citado ensayo clínico centrado en estos biomarcadores. Se supone que el beneficio de aplicar una terapia precoz va a ser mayor antes de que se produzca una degeneración masiva, fase en la que ya se empieza a perder la movilidad de ciertos músculos. En este punto, la degeneración de motoras neuronas es mayor.
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