Los agonistas del receptor de GLP-1 irrumpieron primero en el tratamiento de la diabetes tipo 2, están revolucionando el abordaje de la obesidad y comienzan a sumar evidencias en otras indicaciones cardiometabólicas, como la prevención cardiovascular, la enfermedad renal y el hígado graso. Menos claro es el posible papel de estos fármacos de la familia de la semaglutida (el famoso Ozempic para diabetes) en trastornos del sistema nervioso central, como las adicciones o las enfermedades neurodegenerativas.
El reputado endocrinólogo e investigador Daniel Drucker repasa en Science el estado actual de la investigación sobre los usos actuales y potenciales aplicaciones de esta familia de medicamentos. Catedrático de la Universidad de Toronto, ha sido galardonado con el Premio Princesa de Asturias de Investigación Científica y Técnica 2024 por su contribución al descubrimiento y desarrollo de los GLP-1.
"Tras casi dos décadas de uso clínico de los GLP-1 para la diabetes tipo 2, y diez años después de que se aprobara el primero para la pérdida de peso en personas con obesidad, la liraglutida, la próxima década puede traer un progreso aún mayor, con GLP-1 más potentes que amplíen la utilidad de estas terapias más allá de los trastornos cardiometabólicos", escribe el científico.
Daniel Drucker (Premio Princesa de Asturias): "Tras casi dos décadas, la próxima puede traer un progreso aún mayor con GLP-1 más potentes"
Esta familia surgió para la diabetes tipo 2 sobre la base de que la activación farmacológica del receptor de GLP-1 reduce en el páncreas la secreción de glucagón, lo que aumenta la glucosa en sangre y ralentiza el vaciado gástrico. Estudios posteriores descubrieron que la administración de GLP-1 también inhibe la ingesta de alimentos a través de la activación del receptor GLP-1 en el cerebro, lo que avala su eficacia frente a la obesidad.
La utilización durante años de fármacos como la liraglutida y la semaglutida demostró beneficios adicionales al control de la glucemia y el peso, como la reducción de enfermedades cardiacas y renales. El artículo analiza los posibles mecanismos subyacentes a estos efectos, entre los que destaca la reducción de la inflamación sistémica.
Enfermedad cardiovascular
Los GLP-1 reducen la presión arterial y las lipoproteínas aterogénicas secretadas por el intestino. Aunque no se sabe bien cómo actúan frente a la aterosclerosis o mejorando el flujo sanguíneo, sería de forma independiente a la pérdida de peso y tendría que ver con un efecto antiinflamatorio.
La realización de ensayos clínicos sobre seguridad cardiovascular con los antidiabéticos que se lanzan al mercado responde a un requerimiento de las agencias estadounidense FDA y europea EMA tras la crisis de las glitazonas. La publicación de resultados con los agonistas de administración semanal (las primeras versiones eran de administración una o dos veces al día), que tienen un efecto mantenido en sangre, reveló una reducción de la morbimortalidad cardiovascular en personas con diabetes tipo 2 y/u obesidad.
En el ensayo de resultados cardiovasculares Select con semaglutida en personas obesas, la pérdida de peso no se correlacionó con los efectos del fármaco para reducir los infartos de miocardio, los ictus y la muerte cardiovascular. En base a este estudio, la agencia europea EMA acaba de dar luz verde a una ampliación de la ficha técnica de Wegovy (semaglutida para obesidad) que incluya la reducción del riesgo cardiovascular mostrado en este ensayo.
En Estados Unidos la semaglutida ya está aprobada para la reducción del riesgo cardiovascular en adultos con sobrepeso u obesidad y enfermedad cardiovascular establecida. El laboratorio, Novo Nordisk, reconoce que no se conoce el mecanismo por el que tendría este efecto protector, aunque "probablemente es multifactorial".
También hay resultados con semaglutida en insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada en pacientes con obesidad, con y sin diabetes. "Curiosamente, el efecto cardioprotector de la semaglutida observado en personas obesas se desarrolló a los pocos meses de iniciar el tratamiento con el fármaco, mucho antes de que se hubiera logrado una pérdida de peso significativa en la mayoría de los participantes del ensayo", indica Drucker.
La semaglutida se investiga asimismo en el ensayo Stride para determinar su papel en enfermedad arterial periférica y diabetes tipo 2.
Los estudios preclínicos han tratado de clarificar el efecto de estos medicamentos en la salud cardiovascular. Se ha visto que preservan la función del corazón después de una lesión cardíaca isquémica en ratones no diabéticos normotensos en mayor medida de lo que corresponde a la pérdida de peso. Sin embargo, la distribución de la expresión del receptor de GLP-1 difiere en el corazón del ratón al del ser humano, lo que pone en entredicho la utilidad de estas investigaciones.
Hígado graso
La semaglutida también se investiga en fase III en enfermedad hepática metabólica. Drucker expone que hay resultados prometedores en animales y de ensayos clínicos a este respecto.
Tampoco en este caso se conoce bien por qué los agonistas de GLP-1 podrían ser útiles. Si bien la pérdida de peso se asocia con una reducción de la esteatosis hepática y la inflamación, no sería la única vía por la que lograrían este efecto.
El investigador expone que los hepatocitos no expresan el receptor de GLP-1. En este sentido, los estudios preclínicos apuntan a la implicación de otras poblaciones de células intrahepáticas que sí lo expresan, a través de las cuales, estos medicamentos obtendrían este efecto beneficioso, principalmente células endoteliales y células T.
Enfermedad renal
Otra incógnita son los mecanismos por los cuales estos compuestos actúan en el riñón. De nuevo la semaglutida tiene datos de reducción de un 24% de la enfermedad renal y la muerte cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2.
En el riñón de roedores y humanos, la expresión del receptor GLP-1 se localiza en un subconjunto de células musculares lisas vasculares, pero no en células epiteliales glomerulares o tubulares. Drucker indica que "es incierto" si los efectos de los fármacos en el riñón "reflejan efectos renales directos o contribuciones indirectas extrarrenales de poblaciones de células positivas para el receptor de GLP".
Para Cristóbal Morales, experto de la Sociedad Española de Obesidad (Seedo), estos medicamentos "parece que son la fuente que siempre estamos buscando de la eterna juventud metabólica". Comprende que "pueden aportar mucho sobre la enfermedad adiposa crónica, que es el origen de la diabetes y otras complicaciones, entre ellas, las cardiovasculares".
Cristóbal Morales (Seedo): "Estos medicamentos parece que son la fuente que siempre estamos buscando de la eterna juventud metabólica"
Morales, investigador de múltiples ensayos clínicos con GLP-1 y responsable de la Unidad de Salud Metabólica, Diabetes y Obesidad del Hospital Vithas Sevilla, resalta la calidad del artículo firmado por Drucker y agrega otros dos potenciales usos de estos fármacos no señalados en el texto: los datos que apuntan a que la semaglutida es capaz de ralentizar la diabetes tipo 1, y el ensayo clínico que sugiere que la tirzepatida podría convertirse en el primer fármaco para la apnea obstructiva del sueño.
Sistema nervioso central
El efecto del GLP-1 sobre la inflamación sistémica está mediado por varias vías celulares y receptores, incluidos los del cerebro. La investigación también explora el posible papel de estos medicamentos en trastornos neurológicos y psiquiátricos, como el Parkinson, el deterioro cognitivo, la depresión y las adicciones.
En modelos experimentales de ratón de lesión cerebral, ictus y enfermedades neurodegenerativas, la ganancia y pérdida de la señalización del receptor de GLP-1 en el cerebro atenúa o exacerba el grado de neurodegeneración y neuroinflamación.
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