El medicamento de Lilly tirzepatida no defrauda a quienes decidieron que Surpass (superar en inglés) era un buen nombre para su programa de desarrollo clínico de fase III en diabetes tipo 2. Hasta ahora este agonista dual del receptor de GIP y GLP-1 inyectable de administración semanal ha demostrado superioridad a todos los comparadores activos frente a los que se ha investigado. Los últimos resultados presentados en el Congreso Anual de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) muestran beneficios adicionales, como son el tiempo en rango y la reducción de la grasa hepática y abdominal. No en vano la molécula se desarrolla aparte para obesidad e hígado graso.
El investigador Esteban Jódar, jefe del Servicio de Endocrinología del Hospital Quirónsalud de Madrid, explica a DM "los impresionantes resultados de eficacia" de este medicamento en diabetes. "Sobrepasa cualquier comparador, bien sean insulinas basales como glargina, de última generación, como degludec, o el estándar en agonistas del receptor de GLP-1 de alta eficacia, como es semaglutida", señala Jódar, que conoce de cerca el fármaco por su participación en los ensayos Surpass 3 (versus insulina degludec) y Surpass 4 (vs glargina en pacientes de alto riesgo cardiovascular), así como en el último sobre seguridad cardiovascular que se prevé se complete en 2024 (Surpass CVOT).
El especialista resume los principales resultados de eficacia demostrados hasta la fecha: "Obtiene reducciones de más de 2 puntos en la hemoglobina glicosilada (HbA1c), consigue que más del 80% de los pacientes alcance objetivos y lo que es más llamativo, más de un 30% de los pacientes al final de la investigación tenían niveles de HbA1c inferiores a 5,7%, por lo que en teoría es como si estuvieran curados. Además, con las dosis de 10 mg y 15 mg, obtiene pérdidas de peso de 10 kg, con un perfil de efectos secundarios comparable a los análogos de GLP-1".
"Es un fármaco capaz de revertir la diabetes en un porcentaje muy importante de pacientes"
Según el endocrinólogo, estos datos son excepcionales. "Tal vez, en reducción de hemoglobina glicosilada, podrían compararse a la combinación a dosis fijas de insulina y agonistas del receptor de GLP-1, pero nunca habíamos visto una potencia como esta reduciendo a la vez HbA1c y peso". A cambio, afirma que no produce hipoglucemias. "Solo es un riesgo en el caso de que se coadministre con secretagogos o insulina".
Congreso europeo
Durante la reunión anual de la EASD, que se celebró de forma virtual entre el 28 de septiembre y el 1 de octubre, se presentaron nuevos subanálisis del ensayo Surpass-3 que demuestran, a las 52 semanas, un mayor tiempo en rango y una mayor reducción de grasa hepática, abdominal y visceral frente a insulina degludec titulada.
Las guías internacionales recomiendan un objetivo de >70% de tiempo en rango (70-180 mg/dL) para la mayoría de las personas con diabetes tipo 1 o 2. Los pacientes que tomaron tirzepatida 15 mg experimentaron un 91,2% de tiempo en rango. "Significa que el medicamento, a las dosis más altas, aumenta en prácticamente cuatro horas al día el tiempo en rango, lo que es muy llamativo".
En el otro subestudio, realizado con resonancia magnética, tirzepatida (5, 10 y 15 mg) produjo una mayor reducción en el contenido en grasa hepática que degludec. Además, disminuyó el volumen del tejido adiposo visceral y subcutáneo abdominal, mientras que aumentaron el volumen de las mediciones con la insulina. "Estos pacientes tenían al inicio un 15% de contenido en grasa hepática. Con las dosis de 10 mg y 15 mg se consiguieron reducciones de hasta un 40%-47%, que es un 8% en valores absolutos. Pero lo que es más interesante, 3 de cada 4 pasaron a tener menos del 10% de contenido graso, que es el límite donde empezaría la patología, y la mitad alcanzan un contenido graso menor del 6%, que está prácticamente en el rango normal", expone Jódar. "También es muy destacable el efecto sobre grasa abdominal y visceral, donde el fármaco consigue reducciones desde 1,5 a 2 litros de grasa medida con resonancia".
El investigador apunta que también se ha evidenciado que "esta eficacia sobre la hemoglobina glicosilada, el peso y la grasa abdominal tienen un impacto importante en la mejoría de la resistencia insulínica".
Pacientes candidatos
¿Qué pacientes serían candidatos a tirzepatida si llega a comercializarse? Algunos líderes mundiales consideran que podría emplearse en primera línea, "con el objetivo de conseguir grandes pérdidas de peso y normalizar el control metabólico. Sería dar otra oportunidad al paciente para que con la modificación de hábitos de vida, incluso sin fármacos, pueda prolongar su tiempo libre de enfermedad". Jódar afirma que "es un fármaco capaz de revertir la diabetes en un porcentaje muy importante de pacientes, aunque una cuestión aparte es si, por razones de sostenibilidad, es factible". Advierte de que cuestiones como el precio y las condiciones de reembolso serán definitorias de su lugar en la terapéutica.
"Por primera vez en un ensayo de seguridad cardiovascular se empleará un comparador activo"
Una corriente más conservadora comprende que se reservará a pacientes con diabetes muy evolucionadas. "Entienden que puede ser un fármaco excelente en segunda o tercera línea, pero dependerá de los resultados sobre seguridad cardiovascular y de si ofrece beneficios adicionales, con lo que podría ser de elección en estos pacientes".
El Surpass CVOT es un ensayo de seguridad cardiovascular, un requisito que deben cumplir los desarrolladores de medicamentos para diabetes por exigencia de la agencias regulatorias a raíz de la crisis de las glitazonas. "Por primera vez en este tipo de estudios no se usa un placebo sino un comparador activo, como es dulaglutida, que es un medicamento que ha demostrado no solo que es seguro, sino que reduce eventos cardiovasculares en personas con diabetes y alto riesgo cardiovascular".
La diabetes es un área en la que en los últimos años se han lanzado muchos nuevos medicamentos e insulinas, que mejoran los resultados clínicos de los tratamientos más antiguos. "Hemos pasado de bajar el azúcar a bajarlo sin hipoglucemia, reducir el peso, la tensión arterial, marcadores de inflamación, proteger el riñón, el corazón y el cerebro. E incluso después, la innovación no para de dar sorpresas, con GLP-1 orales, súper agonistas duales y un futuro que sigue siendo muy brillante".
Resalta además las perspectivas en cuanto al acceso: "En pocos años vamos a tener medicamentos a precios de referencia o biosimilares de fármacos muy buenos, y espero que ayuden a más personas. Porque en nuestro país y en otros del entorno, medicamentos que claramente benefician en prevención secundaria a pacientes de alto riesgo siguen teniendo un uso de en torno al 15% o 20%".
El misterio de su mecanismo de acción
La compañía describe tirzepatida como un polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa dual (GIP, por sus siglas en inglés) y agonista del receptor GLP-1. El fármaco integraría las acciones de ambas incretinas en una sola molécula. Sin embargo, el endocrinólogo Esteban Jódar expone que previamente se habían investigado los GIP en diabetes y no se habían encontrado efectos significativos.
"En cambio, este fármaco, con esta capacidad de ser un agonista dual, tiene una potencia desconocida. Hay muchos estudios mecanísticos en marcha para intentar esclarecer cuál es la causa última de ese beneficio, que de momento se desconoce". De hecho, advierte de que ni siquiera está claro "si es un agonismo de GIP o incluso podría ser un antagonismo, pero por sus resultados indirectos y por una razón desconocida, parece más un súper agonista de GLP-1".
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