Investigadores de la Universidad de Michigan describen cómo circuito de proteínas del sistema nervioso central podría aprovecharse para aumentar la eficacia de los agonistas del receptor de GLP-1 frente a la obesidad y reducir los efectos secundarios .
En un artículo publicado en Journal of Clinical Investigation, firmado por Naima S. Dahir, explican cómo las proteínas melanocortina 3 y melanocortina 4, que se encuentran principalmente en la superficie de las neuronas del cerebro, desempeñan un papel central en la regulación del comportamiento alimentario y el mantenimiento del equilibrio energético del organismo.
Ambas proteínas intervienen desde la detección de reservas de energía a largo plazo hasta el procesamiento de las señales sobre la saciedad en el intestino a corto plazo, explica fisiólogo de la Universidad de Michigan Roger Cone, que ha dirigido el estudio, en una nota de prensa divulgada por este centro.
Los agonistas de GLP-1, como la semaglutida y la tirzepatida (que es agonista dual de GIP y GLP-1), imitan la acción de esta hormona natural que produce el intestino cuando está lleno, lo que conduce a una reducción de la ingesta.
Los investigadores quisieron ver cómo funcionaban estos medicamentos, que interfieren en los mecanismos de la saciedad, con la activación del sistema de melanocortina. Para su estudio contaron el patrocinio de los Institutos Nacionales de Salud y la compañía Courage Therapeutics.
En ratones
El equipo de Cone utilizaron modelos de ratón para probar el efecto de varias hormonas que reducen la ingesta de alimentos. Así, compararon los resultados en ratones normales con los de ratones que genéticamente carecían de la proteína MC3R, ratones a los que se les administró sustancias químicas para bloquear la actividad de MC3R y ratones que recibieron un fármaco para aumentar la actividad de MC4R, cuyo efecto es similar al de bloquear MC3R.
Los investigadores descubrieron que ajustar el sistema de melanocortina, inhibiendo MC3R o aumentando la actividad de MC4R, hacía que los ratones fueran más sensibles a los fármacos GLP-1 y a otras hormonas que afectan a la conducta alimentaria.
Así, los ratones a los que se les administró un fármaco GLP-1 en combinación con un agonista del MC4R o un antagonista del MC3R mostraron hasta cinco veces más pérdida de peso y una reducción de la ingesta que los ratones que recibieron solo GLP-1.
También midieron la actividad en las zonas del cerebro que se considera que están implicadas en las náuseas en respuesta a los agonistas de GLP-1, y no observaron una mayor activación cuando se combinan con estos fármacos.
Cinco veces más potentes
Los resultados indican que la combinación de los agonistas de GLP-1 con un agonista MC4R podría aumentar la sensibilidad a los efectos deseados de los fármacos hasta cinco veces, sin aumentar sus efectos secundarios.
También, este enfoque podría permitir que los pacientes sensibles a los efectos secundarios gastrointestinales tomen una dosis menor, o podría mejorar los resultados en pacientes que no han respondido satisfactoriamente al tratamiento.
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