Poxvirus, base para mejorar un fármaco empleado en patología autoinmune

 “Entender mejor las estrategias virales para evadir el sistema inmune nos puede ayudar a mejorar los medicamentos utilizados en la clinica para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes“, señala a DM Antonio Alcamí, investigador del CSIC en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, aludiendo a los datos de un nuevo trabajo, publicado en el último Journal of Biological Chermistry,  que ha permitido mejorar un medicamento utilizado actualmente para  tratar patología autoinmune y que se ha centrado en los mecanismos empleados por una familia de virus, los poxvirus, para bloquear la respuesta inflamatoria y la respuesta inmune. 

A su juicio, la investigación tiene dos aspectos de interés: la aproximación experimental seguida estudiando mecanismos de evasión inmune por virus y la aplicación de estos estudios en virus para mejorar un medicamentoque está en la clínica.

“Estamos estudiando los poxvirus, una familia que incluye el virus de la viruela, que fue uno de los patógenos más virulentos que ha conocido la humanidad y el único virus humano erradicado tras una campaña de vacunación, y el virus de la vacuna, que se utilizó por la Organización Mundial de la Salud para erradicar la viruela. Estos virus han ‘robado’ de nuestro sistema inmune copias de los receptores del factor de necrosis tumoral (TNF) para bloquear el sistema inmune”.

Estudios realizados en poxvirus permiten diseñar una variante de los receptores celulares del factor de necrosis tumoral (TNF) que mejora sus propiedades antiinflamatorias

El TNF es un mediador muy importante de inflamación y los receptores virales inhiben eficientemente la actividad pro-inflamatoria del TNF. Estudios moleculares realizados en los receptores virales de TNF “nos han ayudado a identificar una región del receptor que determina su especificidad de unión, y nos han enseñado que cambiando tan solo 2 aminoácidos del receptor de TNF podemos construir en el laboratorio un receptor que interacciona exlusivamente con TNF y no es capaz de unir linfotoxina, una proteína relacionada de la familia del TNF, explica Alcamí. 

El TNF está implicado en el inicio y la coordinación de la respuesta inflamatoria y tras unirse a receptores específicos activa células inmunes. Sin embargo, en ocasiones esta molécula se produce de forma incontrolada y causa una activación crónica de la respuesta inflamatoria que da lugar a enfermedades autoinmunes. Una versión soluble del receptor humano de TNF que inhibe las propiedades proinflamatorias de esta molécula inmune fue desarrollada por los inmunólogos como medicamento para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide. Este medicamento es uno de los productos biotecnológicos que más éxito ha tenido en medicina.

La transferencia de dos aminoácidos del receptor viral de TNF (rosa) al receptor humano de TNF (verde) cambia las propiedades del receptor humano, que se hace más específico de TNF y pierde la capacidad de inhibir linfotoxina.

Siguiendo una estrategia similar a la utilizada por los virus, los inmunólogos encontraron que versiones solubles de los receptores humanos de TNF son buenos agentes anti-inflamatorios. “Estos receptores humanos se utilizan actualmente como medicamentos en la clínica para tratar, por ejemplo, artritis reumatoide como el etanercept o enbrel. Los estudios que hemos realizado en el receptor viral de TNF nos han permitido mutar dos aminoácidos del receptor humano de TNF, que une tanto TNF como linfotoxina, y construir un receptor humano que interacciona exclusivamente con TNF”. Se ha sugerido,a además, que la linfotoxina juega un papel importante para protegernos de infecciones como tuberculosis y que el bloqueo de linfotoxina por etanercept hace que los pacientes sean más susceptibles a infecciones.

El hallazgo  abre nuevas vías para mejorar los actuales y futuros medicamentos para enfermedades autoinmunes

“La disponibilidad de una variante del receptor de TNF humano que bloquea exclusivamente TNF puede tener ventajas en la clínica al reducir efectos secundarios del tratamiento, como la mayor susceptibilidad a infeccione”, señala Sergio Martín Pontejo, primer autor de la publicación, que ahora trabaja en el National Institutes of Health de Estados Unidos.

El CSIC ha presentado una patente que permitirá desarrollar esta variante del receptor humano de TNF para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, como la artritis reumatoide. Estudios clínicos en un futuro permitirán determinar las ventajas de utilizar esta variante en el tratamiento de enfermedades humanas.

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