Un estudio describe, por primera vez, la historia natural de la enfermedad de Alzheimer en persones con síndrome de Down y determina el orden y la temporalidad de los cambios de los diferentes biomarcadores que anteceden al deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down. El estudio pionero en su campo, engloba un total de 388 participantes con síndrome de Down y 242 individuos de control sanos, y analiza biomarcadores bioquímicos, de neuroimagen y cognitivos. El trabajo se recoge en la revista The Lancet y ha sido liderado por la Unidad Alzheimer Down del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona y la Fundación Catalana Síndrome de Down, en colaboración con investigadores de la Universidad de Cambridge, Reino Unido, y ha contado con el impulso de la Fundación “la Caixa”, que ha destinado 923.000€ durante los tres años de investigación.
"La esperanza de vida de las personas con síndrome de Down ha aumentado de forma exponencial en las últimas décadas fruto de los avances médicos y del tratamiento de las comorbilidades asociadas al síndrome. Desgraciadamente, esta mayor esperanza de vida ha revelado un riesgo muy elevado de desarrollar la enfermedad de Alzheimer entre esta población debido a que en cromosoma 21, que estas personas tienen triplicado, se encuentra el gen de la proteína precursora de la amiloide. El inicio de la enfermedad se manifiesta normalmente al principio de la cincuentena, y el riesgo acumulado de sufrir Alzheimer a los 60 años es superior al 90%", informa el Sant Pau.
Los resultados del trabajo de investigación muestran que los cambios en los biomarcadores cognitivos, bioquímicos y de imagen en los usuarios con síndrome de Down se expanden durante más de 20 años. Esto establece una larga fase preclínica en la que los biomarcadores siguen un orden previsible de cambios antes de la aparición de la demencia de la enfermedad de Alzheimer y en un orden y temporalidad sorprendentemente similares a las descritas en la enfermedad de Alzheimer esporádica y autosómica dominante, forma de la enfermedad causada por una alteración genética que tiene una aparición precoz (frecuentemente antes de los 55 años).
Los cambios más precoces comienzan a los 30 años de edad, con la disminución de los valores de amiloide en líquido cefalorraquídeo (LCR) yi un aumento de las concentraciones plasmáticas de neurofilamento (un marcador de neurodegeneración), seguido por un aumento de las concentraciones de la proteína tau en LCR y por reducciones en el metabolismo cerebral. A los 40 años se produce atrofia cerebral juntamente con un deterioro cognitivo que evoluciona hasta un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer prodrómica o fase sintomática de la enfermedad y, eventualmente, a una demencia por enfermedad de Alzheimer a los 50 años.
El conocimiento de esta fase preclínica de la enfermedad ofrece una magnífica ventana de oportunidades para intervenir antes de que los síntomas se desarrollen. Entender el patrón de cambios en los diferentes biomarcadores es crucial para el diseño de ensayos clínicos en el síndrome de Down, destinados a prevenir o moderar la progresión de la enfermedad de Alzheimer en esta población, ya que estos biomarcadores podrían ser útiles para seleccionar las dianas terapéuticas y para monitorizar la progresión de la enfermedad o la respuesta a un potencial tratamiento.
Varias implicaciones
En primer lugar, apoyan el concepto de síndrome de Down como una forma genéticamente determinada de la enfermedad de Alzheimer. Los cambios en el cerebro se desarrollan durante décadas antes del inicio de los primeros síntomas. Este concepto de enfermedad genéticamente determinada, asimila el síndrome de Down con la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, lo que tiene un gran efecto en el manejo del paciente y en el asesoramiento familiar de los adultos con síndrome de Down.
En segundo lugar, los resultados muestran que la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down es cualitativamente igual que en la población general. Los cambios bioquímicos en su dirección y magnitud son similares a los descritos en la enfermedad de Alzheimer esporádica y autosómica dominante. Los mapas de atrofia, hipometabólicos y de amiloidosis también son similares a los descritos en las formas esporádicas y aotosómicas dominantes de la enfermedad.
En tercer lugar, muestra que el aumento precoz de los niveles de neorofilamentos en plasma y el hipometabolismo cerebral se produce mucho antes de los que se pensaba en individuos con síndrome de Down. Lo que significa que el daño cerebral, la neurodegeneración empieza años antes de lo que se pensaba, subrayando la necesidad de intervenciones más precoces.
En cuarto lugar, tanto la larga fase preclínica como las similitudes con la enfermedad de Alzheimer en la población general, convierten en la población con síndrome de Down, como ya lo era la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, en un modelo adecuado para los estudios farmacológicos de prevención (ensayos clínicos) de la enfermedad de Alzheimer. Estos ensayos son indispensables para las personas con síndrome de Down, pero podrían resultar beneficiosas para la población general. La enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down podría ser más fácil de curar que en la población general.
En resumen, el Sant Pau destaca que "este estudio muestra que los tipos y la temporalidad de los cambios de la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down son los mismos que los que se producen en la población general. El conocimiento de la larga fase preclínica es el primer paso esencial para el desarrollo de futuras terapias que consiguen retrasar o prevenir la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down y, puede ser, en la población general. Es posible que la mejor forma de luchar con la enfermedad de Alzheimer en la población general, sea ayudar a las personas con síndrome de Down a vencer su propia enfermedad".
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