El mosaicismo, la presencia de dos o más clones de células en un individuo derivadas de un óvulo fecundado, se ha establecido como causa de aborto involuntario, anomalías congénitas, retraso en el desarrollo y cáncer. Las variantes genéticas, los distintos genotipos, abarcan desde cromosomas completos a variantes en el número de copias, de un solo nucleótido, estructurales, inserciones o deleciones, o cambios epigenéticos.
Las variantes patogénicas del mosaicismo tienen una clínica muy variable dependiendo cuándo se produjo la mutación, la diversidad alélica, la función y expresión del gen o genes alterados, de su implicación en el tejido, distribución del patrón corporal y la proporción de células con la variante. Los fenotipos pueden aparecer antes o después del nacimiento y pueden incluir el crecimiento excesivo de tejidos blandos y/o óseos, anomalías digitales, glaucoma, alteraciones vasculares y pigmentarias, y anomalías cerebrales, entre otras circunstancias.
Desafortunadamente, su diagnóstico clínico a menudo es difícil, ya que los fenotipos pueden ser no específicos y las presentaciones varían dependiendo de los tejidos afectados. “El mosaicismo es probable que sea la regla y no la excepción de los organismos multicelulares”, escriben en el último número de Genetics in Medicine un equipo internacional coordinado por Víctor Martínez González y Pablo Lapunzina, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (Ciberer) y del Instituto de Genética Molecular (Ingemm-IdiPAZ) del Hospital La Paz-Universidad Autónoma de Madrid.
Sin embargo, el mosaicismo se aplica generalmente cuando la proporción de células con la variante genética o epigenética que no estaba presente en la línea germinal es suficiente en cualquier tejido para ser detectable por pruebas estándar. “El mosaicismo causado por eventos mutacionales poscigóticos es un mecanismo bien conocido de trastornos de la piel, cánceres, trastornos del neurodesarrollo con o sin malformaciones del sistema nervioso central y para numerosos trastornos generalizados de sobrecrecimiento, entre otros”, enumera Lapunzina a DM.
En este sentido, “todos seríamos mosaicos”, concluye. Es decir, tendríamos múltiples genotipos adquiridos desde el desarrollo embrionario hasta la edad adulta, lo que implica consecuencias fenotípicas o la predisposición a determinadas enfermedades. En esta deriva genética, las alteraciones causantes de las enfermedades no están presentes en cada una de las células de un individuo, como sucede en las heredadas por línea germinal, ya que la mutación puede ocurrir en cualquier tipo de célula y en cualquier momento del desarrollo.
Expresión variable
El mosaicismo tiene una distribución y efecto fenotípico de enorme variabilidad. De hecho, “aunque algunas alteraciones genéticas solo son compatibles con la vida en forma de mosaicismo genético, en teoría, cualquier enfermedad genética de origen germinal puede presentarse de forma parcial o segmentaria debido a este mecanismo”, apunta Víctor Martínez, primer firmante del artículo. Esto constituye una dificultad añadida tanto para el diagnóstico como para entender por qué muchas enfermedades tienen una expresión variable. El fenómeno se recrudecería con el envejecimiento o ataques ambientales como el tabaquismo o la contaminación, que alterarían la epigenética del individuo mediante el conocido proceso de metilación. Y sería más pronunciado en los varones a través de la desregulación extrema de algunos genes claves del cromosoma Y.
Conocido desde hace sesenta años, se han propuesto diversas clasificaciones de mosaicismo, a veces superpuestas, centrándose en el patrón de regiones afectadas del cuerpo y el tipo de mecanismo subyacente. Especial interés han cobrado los esfuerzos del dermatólogo Rudolf Happle, de la Universidad alemana de Friburgo y firmante también del trabajo, en el que se han invertido dos años hasta llegar al consenso actual.
Como explica Lapunzina, el trabajo es una nueva clasificación alfanumérica del mosaicismo que integra todos los atributos involucrados. “Se trata de una nueva categorización sistemática de mosaicismos, aplicable a todo tipo de tejidos, con sus patrones y distribuciones, causas, dirección de los cambios y mecanismos mutacionales. Intenta agrupar todos los tipos de mosaicismo genético”.
Fácil de recordar
Al igual que las actuales estadificaciones tumorales -TNM, tumor, nodes y metastasis-, la clasificación del mosaicismo recurre a una regla nemotécnica fácil de recordar: A (Affected tissue), B (Body pattern), C (Change of the direction), D (Developmental mechanism), E (Etiology) y F (Fraction of the affected tissue). Cada uno de los atributos se subdivide en varias categorías. Así, el A1 correspondería a mosaicismo somático, el A2 a mosaicismo gonadal (germinal), el A3 a mosaicismo gonadosomático, el A4 a mosaicismo placental confinado y el A0 a causa desconocida. “Es una manera de que todos hablemos el mismo idioma; conducirá a categorizaciones clínicas útiles”, resume Lapunzina.
Además de establecer un lenguaje estandarizado de comunicación, ayudará a mejorar el conocimiento sobre la fisiopatología molecular del mosaicismo, lo que podrá utilizarse para definir la historia natural de estos trastornos, mejorar el tratamiento médico, refinar las estimaciones de riesgo de recurrencia y guiar las decisiones terapéuticas. “De este modo, podremos prevenir la morbilidad y mortalidad de los trastornos asociados al mosaicismo”, subraya Lapunzina. Y no son pocos, pues, como añade, afectan a los tumores, a las enfermedades raras, a los trastornos neurológicos, en especial la epilepsia, a los endocrinos y del desarrollo, y sobre todo a los dermatológicos.
Una adecuada clasificación facilita además seleccionar las terapias. La rapamicina es un ejemplo de fármaco que se dirige al mosaicismo. Desarrollado como inmunosupresor, ha ido ampliando sus beneficios frente a tumores, hongos y envejecimiento. Su diana es la proteína mTOR que regula el crecimiento, la proliferación, la motilidad y la supervivencia celulares, además de la síntesis de proteínas y la transcripción. Y al igual que otras como PI3K, AKT y RAS/RAF, es una vía clave en el mosaicismo somático causado por mutaciones.
Un equipo internacional encabezado por miembros del Ciberer y del Instituto de Genética Molecular del Hospital La Paz diseña un diagnóstico alfanumérico. Off José R. Zárate Oncología Offvia Noticias de diariomedico.... https://ift.tt/2P9Rdf7
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