Si algo parece que ha quedado claro tras meses de pandemia es que el coronavirus SARS-CoV-2 causa síntomas graves sobre todo en personas con edad avanzada y/o con enfermedades crónicas. Pero también puede afectar gravemente a personas jóvenes y en principio sanas. Por qué puede resultar tan dañino en unos jóvenes mientras que a otros casi no les afecta es una de las incógnitas no resueltas sobre la infección.
Para resolverla, desde el primer momento los factores genéticos de los pacientes han estado en el punto de mira.
Ahora un grupo de médicos holandés extrae conclusiones de dos parejas de hermanos jóvenes y sanos que se vieron gravemente afectados por el SARS-CoV-2. Todos tenían en común una alteración en el gen TRL7 del cromosoma X.
El hallazgo fue casi casual, según relatan estos investigadores del Centro Médico de la Universidad Radboud, en Nimega (Países Bajos). En la primera mitad de 2020, durante los momentos más intensos de la pandemia, dos hermanos veinteañeros enfermaron gravemente por el virus y tuvieron que recibir ventilación mecánica en la UCI. Uno de ellos murió por las consecuencias de la infección, el otro se recuperó. La gravedad de estos pacientes provocó la curiosidad de los médicos que investigaron por qué estos dos hermanos jóvenes se vieron tan gravemente afectados.
"En este caso, inmediatamente te preguntas si los factores genéticos podrían desempeñar un papel", dice el genetista Alexander Hoischen. "Enfermar de una infección siempre es una interacción entre, en este caso, el virus y el sistema inmunitario humano. Puede ser una mera coincidencia que dos hermanos enfermen tan gravemente. Pero también es posible que un error innato del sistema inmunitario tenga un papel importante”. Esa es la hipótesis con la que los científicos trabajaron.
Según detallan en un artículo en JAMA, secuenciaron el exoma (genes con función) de los dos hermanos y así observaron la presencia de mutaciones en el gen que codifica el receptor tipo Toll 7 (TLR7). Existen múltiples genes de los receptores tipo Toll, unas proteínas que son esenciales para reconocer a los patógenos y activar al sistema inmune, a través de la producción de interferón.
Hoischen explica que "faltaban algunas letras en el código genético del gen TLR7. Como resultado, no se puede leer correctamente y casi no produce ninguna proteína TLR7. Hasta ahora, la función TLR7 nunca se ha asociado con un error innato de inmunidad. Pero inesperadamente ahora tenemos una indicación de que TLR7 es esencial para la protección contra este coronavirus. Por lo tanto, parece que el virus se replica sin estorbo, porque el sistema inmune no recibe un mensaje de la invasión del virus”. Para el genetista “esa podría ser la razón de la gravedad de la enfermedad en estos hermanos ".
Una confirmación casual
Mientras realizaban esa investigación, otra pareja de hermanos menores de 35 años tuvo que ser ingresado en la UCI por Covid-19.
"Entonces la cuestión del papel de la genética se hizo aún más obvia", apunta Hoischen, que de nuevo realizó la secuenciación del exoma de los jóvenes. “Esta vez no vimos pérdida de letras, sino un error en una letra de ADN del gen TRL7. Sin embargo, el efecto sobre el gen es el mismo, porque estos hermanos tampoco producen suficiente proteína TLR7 funcional. De repente, tuvimos cuatro jóvenes con un defecto en el mismo gen, todos habían caído gravemente enfermos por el SARS-CoV- 2".
Cabe destacar que el defecto se encontró en el gen en el cromosoma X, donde se localizan diversos genes implicados en la respuesta inmunitaria, lo que deja a los varones con la imposibilidad de “compensar” esa función con una copia del gen, como podría ocurrir en las mujeres.
Los médicos destacan que ninguno de los cuatro hombres había sufrido antes alteraciones relacionadas con la inmunidad. “Es la primera vez que podemos conectar un cuadro clínico estrechamente con TLR7".
Es poco probable que mutaciones infrecuentes en TLR7 como esta sean un factor importante de enfermedad grave en la mayoría de las personas infectadas con SARS-CoV-2, escribe Robert M. Plenge, del Departamento de Investigación y Desarrollo de Bristol Myers Squibb, en Cambridge (Massachusetts), en un editorial que acompaña a este trabajo en JAMA. No obstante, a medida que se profundice en el código genético de los pacientes y cómo se relaciona con las bases moleculares de la Covid-19 se podrían obtener “mejores diagnósticos y terapias, incluido el reposicionamiento de terapias antinflamatorias existentes”.
Plenge insiste en que las mutaciones halladas son muy infrecuentes, y apunta la importancia de investigar otras variantes genéticas en TLR7 y en otros genes implicados en respuesta inmune (IFIH1, STING, MYD88, IRAK4 y NLRP3) para determinar su papel en la Covid-19 grave.
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