Los linfocitos T que incorporan un receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigidos a CD19 han revolucionado el tratamiento del linfoma más frecuente, aumentando la tasa de curación de este cáncer de un 10 al 40%. Pero además de en linfoma B difuso de célula grande, otros tipos de este cáncer hematológico que se van a beneficiar de las CAR-T son el linfoma de célula del manto y el linfoma de célula B indolente. Mientras la terapia avanzada alcanza a más subtipos de linfoma, se van conociendo cada vez más datos sobre la efectividad en vida real y la seguridad de estos tratamientos en sus indicaciones ya aprobadas.
La primera gran indicación, dentro de los linfomas, de las CAR-T es el linfoma B difuso de célula grande, para el que hay dos productos con indicación aceptada y financiada en nuestro país: tisagenlecleucel (tisa-cel) y axicabtagén ciloleucel (axi-cel), este último también está indicado en linfoma B primario mediastínico de células grandes. “Son fármacos que se están situando en todos los algoritmos terapéuticos de este linfoma refractario a dos líneas de tratamiento”, apunta María José Terol, jefa de Sección del Área de Síndrome Linfoproliferativo del Servicio de Hematología del Hospital Clínico Universitario de Valencia. Su administración debe realizarse tras la aprobación específica de un comité científico y en los centros acreditados para este fin.
“En estos linfomas, con el tratamiento convencional podemos curar las dos terceras partes de los casos, pero cuando el paciente no responde o recae al tratamiento de inmuno-quimioterapia, ni tampoco a una quimioterapia de rescate, estaría indicada la terapia con CAR-T”, detalla Armando López-Guillermo, consultor sénior de Hematología en el Hospital Clínic de Barcelona. Ambos especialistas destacan que los pacientes donde se indica el tratamiento presentaban, antes de la llegada de la terapia CAR, una supervivencia del 10%.
Seguimiento a varios años
Los últimos datos de seguimiento de estos tratamientos, que se han actualizado en la reciente reunión de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), el encuentro más importante de la Hematología mundial, indican que el tratamiento con axi-cel, que es el fármaco que más tiempo tiene de introducción en el mercado con esta indicación, consigue una tasa del 44% de pacientes vivos y libres de enfermedad a los cuatro años, y la administración de tisa-cel, una tasa de alrededor del 36% a tres años, “cifras que suponen una ganancia muy importante en estos pacientes, que con las terapias previas a las células CAR-T vivían una mediana de seis meses”, recuerda Terol.
El manejo de la toxicidad de estos tratamientos también se va perfilando con la experiencia. Los principales efectos no deseados son el síndrome de liberación de citocinas y la neurotoxicidad, “que pueden ser graves y, de hecho, existe un pequeña mortalidad asociada, pero no es comparable a la toxicidad que puede generarse con un trasplante hematopoyético alogénico. Las células CAR-T se toleran mucho mejor, y sus toxicidades son agudas, se pueden resolver en días”, comenta el también vicepresidente de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) López-Guillermo. Con todo, si bien la edad en sí misma no es un factor que excluya la inmunoterapia, es fundamental el estado general del paciente al recibir las CAR-T, y que no tenga ninguna comorbilidad limitante.
Terol apunta que en la reunión de ASH también se han presentado datos sobre la introducción más precoz de estas terapias. “En el estudio ZUMA-12 se administra axi-cel prácticamente en primera línea para linfoma B de alto grado o difuso de célula grande muy agresivos, en un nicho de pacientes con peor pronóstico, obteniendo un elevado porcentaje de respuestas completas. Además, este trabajo muestra que las características del producto son mejores, pues los linfocitos T se han recogido en un momento de la enfermedad en que la inmunidad no está muy alterada. Todo sugiere que al introducir estas terapias antes, mejorará la eficacia”.
Para la especialista, la información aportada por este tipo de estudios ayuda a completar el puzle de esta terapia avanzada, que recoge el concepto de la terapia génica, la celular y la inmunoterapia. “Empezamos a conocer qué factores se asocian a que un paciente se cure con las CAR-T”, afirma Terol. Un factor que puede tenerse en cuenta es poder detectar en sangre al linfocito con CAR a largo plazo. “Pensamos que el hecho de que el linfocito no termine de desaparecer parece estar relacionado con el estado basal del paciente. Si la recogida de los linfocitos se produce cuando el enfermo ya ha pasado por varias líneas de tratamiento, estas células han perdido capacidad de proliferar y de funcionar. Es otro argumento para introducir la terapia antes”.
Otras histologías
Todo apunta a que las CAR-T se empezarán a administrar en nuestro medio en otras histologías del linfoma. El caso más evidente es el linfoma de células del manto, que ya ha recibido una autorización de comercialización condicional de la Comisión Europea.
El linfoma de célula del manto supone un 6-10% del total de los linfomas, repasa López-Guillermo, “pero aunque conseguimos respuesta con los tratamientos actuales, con bastante frecuencia el paciente recae y acaba falleciendo. Incluso empezando por el tratamiento más intensivo (basado en quimioterapia y autotrasplante), existe un elevado riesgo de recaída, con lo que ello supone de limitación de las opciones terapéuticas. En la última reunión de la ASH se ha mostrado que una terapia CAR-T anti-CD19 en estos pacientes consigue tasas de respuesta muy elevadas. Esto no equivale a la curación, pues aún hace falta más seguimiento para determinarlo, pero son datos esperanzadores”.
Para Terol es destacable que en pacientes resistentes a dos líneas de tratamiento –incluida la administración de un inhibidor de tirosina cinasa de Bruton (BTK)– se alcance una supervivencia de más del 50% al año y medio, “cuando con otros tratamientos la mortalidad llega a la mitad a los nueve meses”.
Con todo, estos especialistas puntualizan que, dada la novedad de esta indicación, aún hay que esperar a tener datos de seguimiento más largo.
Otro tipo de linfoma donde también se va a colocar la terapia CAR es el indolente, que agrupa el linfoma folicular y el linfoma de la zona marginal.
“Un estudio ha mostrado un 76% de respuestas completas, lo que indica que desaparece el tumor y que se suele correlacionar con supervivencia. También se ha constatado que el perfil de seguridad es algo más favorable que en el linfoma difuso de células grande”, resume la hematóloga.
También a los dos fármacos ya aprobados en linfoma es de esperar que se sume un tercer producto, lisocabtagene maraleucel (liso-cel), un CAR-T anti-CD19 también para linfoma difuso de célula grande y, probablemente, linfoma folicular.
A ello se añade, además, las posibilidades que ofrecen los llamados CAR-T académicos, resalta López-Guillermo. “En el Clínic, contamos con un CAR-T frente al antígeno CD19 que se emplea, como uso compasivo, en los casos que ahora quedan fuera de la indicación de los aprobados comercialmente, como la leucemia linfoblástica aguda en personas mayores de 25 años, o en el linfoma del manto”.
De cara al futuro, el especialista confía en que las nuevas generaciones de CAR-T no dependan de las células del paciente para su fabricación, algo que complica y encarece todo ese proceso. “A medio plazo, seguramente se dispondrá de CAR-T alogénico, lo que sin duda favorecerá su acceso a más pacientes.
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