La herramienta merecedora de un Nobel –de Química, en 2020- se ha aplicado en un reducido número de pacientes con amiloidosis transtiretina hereditaria, una enfermedad rara autosómica dominante, que se transmite de padres a hijos y está asociada a una mutación en el gen de la transtiretina.
Dicha mutación genera una proteína mal plegada que a su vez conduce a la formación de fibrilla amiloide en diferentes localizaciones como el sistema nervioso, el aparato digestivo y el cardíaco, lo que produce neuropatía progresiva, cardiomiopatía y nefropatía, entre otras enfermedades.
En un estudio en fase I, un equipo de investigadores, encabezado por Julian Gillmore, del University College London, administró a seis pacientes con amiloidosis transtiretina hereditaria que presentaban polineuropatía una única dosis intravenosa de NTLA-2001 (bien de 0,1 mg/kg o de 0,3 mg/kg).
Dirigida a las células hepáticas
NTLA-2001 es una nanopartícula lípídica –similar a la que se ha empleado en la administración de las vacunas de ARNm anticovídicas- que transporta al editor genético CRISPR/Cas9 diseñado para inactivar el gen transtiretina (TTR) en las células hepáticas, donde se fabrica la gran mayoría de la proteína TTR circulante.
Los resultados preliminares se acaban de presentar en la reunión anual de la Sociedad estadounidense del Sistema Nervioso Periférico (PNS Society), coincidiendo con su publicación en The New England Journal of Medicine.
Dosis dependiente
Los pacientes del estudio tenían entre 46 y 64 años, y cuatro eran hombres. Fueron reclutados en Auckland (Nueva Zelanda) y en Londres (Reino Unido). Todos presentaban polineuropatía por amiloidosis transtiretina hereditaria. A los 28 días de la infusión del tratamiento, la presencia de TTR sérica se redujo en una mediana del 87% en tres de los pacientes que habían recibido la dosis de 0,3 mg/kg de NTLA-2001. La reducción de esa concentración fue del 52% en los tres pacientes que recibieron la dosis de 0,1 mg/kg.
Estos datos “proporcionan una prueba de concepto clínica sobre la edición de genes mediada por CRISPR-Cas9 in vivo como estrategia terapéutica", escriben los autores en The New England. Además, destacan que el estudio revela “pocos eventos adversos” y que los que ocurrieron “fueron de grado leve”.
El estudio sigue en marcha, informan, y a lo largo de la investigación se busca determinar si al aumentar dosis se consiguen mayores reducciones en la proteína TTR sérica que las que se logran con las terapias disponibles, “con efectos beneficiosos sobre la progresión de la enfermedad, la calidad de vida y la mortalidad”.
Límites bioéticos
El potencial de la técnica CRISPR /Cas9 es objeto de un vital debate bioético en torno a los límites de su aplicación, que podría incluir la edición de células germinales y embriones humanos. Ya se está aplicando para editar células de pacientes, de forma que se modifica ex vivo ese material biológico que luego se introduce en el enfermo. De esta forma, se han llevado a cabo recientes ensayos para tratar a pacientes con beta-talasemia y la anemia de células falciforme.
El estudio que acaba de presentarse realiza la edición directamente en el paciente, lo que ya ocurrió (aunque no en órganos internos) en un estudio anterior, aún en marcha, donde se inyecta el tratamiento con CRISPR en la retina de pacientes con amaurosis de Leber.
Sobre el trabajo que ahora se presenta en la amiloidosis transtiretina , el presidente de Intellia, John Leonard, afirma en una nota de la compañía que “estos son los primeros datos clínicos que sugieren que podemos editar con precisión las células diana dentro del cuerpo para tratar enfermedades genéticas con una sola infusión intravenosa de CRISPR. Los resultados provisionales respaldan nuestra creencia de que NTLA-2001 tiene el potencial de detener y revertir las devastadoras complicaciones de la amiloidosis ATTR con una sola dosis “.
La compañía, fundada por la científica estadounidense Jennifer Doudna, quien recibió el Premio Nobel de Química junto a la francesa Emmanuelle Charpentier por el desarrollo de la tecnología CRISPR/Cas9, está centrada en el desarrollo de tratamientos basados en esta herramienta.
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