Desde el comienzo de la pandemia de covid-19 el sueño, y la necesidad absoluta, ha sido disponer de tratamientos que evitaran las graves consecuencias -la mayoría traducidas en miles de muertes-, que originaba la infección y, si era posible, incluso conseguir su prevención.
La ciencia y la clínica médica utilizaron desde los primeros meses de 2020 estrategias basadas en fármacos con diferente mecanismo de acción y con evidencias diversas, en función de su grado de efectividad: desde antagonistas de interleucinas, como anakinra, pasando por la hidroxicloroquina y la cloroquina; antirretrovirales como favipiravir, ritonavir, lopanavir y molnupiravir; los ACE-2 recombinantes, interferones, ivermectina, oleandrina, inhibidores de citocinas como sarilumab y tocilizumab, hasta llegar incluso a terapias celulares.
En cada uno de ellos, las evidencias han sido diversas, en función de su grado de utilidad. Así, algunos han dejado prácticamente de contemplarse, otros siguen siendo objeto de estudios clínicos más completos y, los menos, como el antiviral remdesivir, se han convertido en la actual terapia estándar junto con la dexametasona para pacientes de mayor gravedad.
Pasado más de un año y medio de la explosión viral, los más de 1.600 ensayos clínicos en marcha con potenciales moléculas -cuyo desarrollo discurre en paralelo con los de las vacunas-, empiezan a ofrecer ciertos resultados que, en los próximos meses, podrían ser una realidad y convertir a muchos de los fármacos ensayados -fundamentalmente antivirales, antiinflamatorios y anticuerpos monoclonales-, en los nuevos futuros escudos frente al SARS-CoV-2.
Un millar de estos estudios evalúan fármacos reposicionados y 250 nuevos, según los últimos datos de Phrma, patronal estadounidense de la industria farmacéutica.
Teniendo en cuenta que siguen enfermando y falleciendo personas y que la inmunidad que induce la actual vacunación parece disminuir con el tiempo, además de proporcionar dosis de refuerzo, es absolutamente necesario disponer de terapias que, primero, reduzcan la carga viral y que, además, controlen la hiperrespuesta inflamatoria, modulando la inmune.
Vías clave
Según los especialistas, el conocimiento más reciente indica que los actuales fármacos que se ensayan contra la covid-19 se dirigen, por tanto, a dos vías: la acción antiviral, ámbito en el que ya existe remdesivir -primero y único aprobado para este fin y que puede administrarse conjuntamente con dexametasona como terapia estándar-, y en el que se abre un nuevo apartado con el estudio de aplidina, entre otros en desarrollo.
El otro mecanismo de acción analizado y necesario es el efecto de los antiinflamatorios. Una tercera pata terapéutica se centraría en los anticuerpos monoclonales (AM), con una inmunidad pasiva que podría tener utilidad en algunos subgrupos de pacientes.
En estos momentos, explica Guillermo Maestro, del Servicio de Medicina Interna del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, hay un abanico tan amplio de ensayos que es posible que haya más preguntas que respuestas sobre qué terapias son más convenientes, aunque es un hecho que en los próximos meses se dispondrá de distintas opciones que deberán ser consolidadas por la comunidad científica y por las agencias reguladoras de fármacos.
Lo ideal sería ofrecer un antiviral oral desde los centros de salud. En hospital, otro más potente y controlar inflamación
“El camino se dirige a evitar la neumonía viral. Por tanto, el objetivo sería conseguir un antiviral oral que se pudiera administrar al diagnóstico de la infección desde los centros de salud. Para los enfermos que llegaran al hospital sería necesario o administrar un antiviral más potente, oral o por vía intravenosa, añadiendo un control de la respuesta inflamatoria", indica Maestro.
"Desde luego, habrá que analizar perfiles de pacientes, si son inflamatorios, o de situaciones de la enfermedad para ofrecer respuestas más concretas. Si la infección se convierte en endémica, es necesario seguir investigando en terapias útiles”, recalca el internista.
Fármacos al rescate
El planteamiento teórico para desarrollar esta variedad tipológica de moléculas no debería entrañar, en principio, mayores problemas. Pero, la realidad es que las terapias se “están haciendo de rogar”, aunque Vicente Estrada, jefe de la Unidad de Infecciosas del Hospital Clínico de Madrid, matiza:
“Se han realizado grandes esfuerzos para desarrollar y aprobar nuevas moléculas durante la pandemia. Realmente, en los últimos meses, el abordaje de la covid-19 ha variado mucho, afortunadamente. Sabemos que redemsivir y dexametasona son el estándar, pero es muy probable que en los próximos meses veamos nuevos hallazgos en cuanto a fármacos, tanto en versión antiviral como antiinflamatoria”.
Precisamente, el equipo de Estrada ha participado en un ensayo clínico internacional con el antiinflamatorio baricitinib, indicado para la artritis reumatoide, cuyos datos acaba de publicar The Lancet Respiratory Medicine.
En este estudio, el COV Barrier, en el que han participado 6 centros españoles, se ha observado que esta molécula es superior a placebo, en cuanto a la reducción del riesgo de mortalidad global en un 38% a los 28 días. Así, la FDA estadounidense ha ampliado la autorización del uso de emergencia para baricitinib, permitiendo su administración con o sin remdesivir.
Las moléculas en ensayo se centran en la inflamación, el efecto antiviral o una combinacion de ambas actividades
Otra molécula, la denominada PTC299, prima hermana de la leflunomida, forma parte de un ensayo multicéntrico internacional. “Con efecto antiviral, pero también con cierta actividad antiinflamatoria, podría servir como adyuvante a los tratamientos establecidos con remdesivir y dexametasona y con la peculiaridad de que puede administrarse por vía oral, siempre y cuando el paciente no requiera alguna forma de ventilación mecánica, ya que no puede administrarse por vía parenteral”, explica Guillermo Maestro, cuyo hospital, el 12 de Octubre, ha incluido a 25 pacientes.
A pesar de que aún no hay datos preliminares, el objetivo de esta molécula sería “evitar la insuficiencia respiratoria grave, limitando la progresión de las vías que conducen a la ‘tormenta de citocinas, al administrarlo precozmente, en los siete primeros días con síntomas, en conjunto con los fármacos estándar, para frenar la progresión de la conocida tormenta de citocinas”.
Momento esperanzador
Pero, realmente, ¿en qué momento se encuentra la carrera investigadora en cuanto al desarrollo de nuevos fármacos contra la covid-19?
En el terreno de los antivirales, remdesivir, terapéutica estándar cuyos primeros datos iniciales fueron discutidos, acaba de confirmar -en un estudio internacional de la Fundación Lucha contra el Sida y las Enfermedades Infecciosas, IrsiCaixa y el Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Germans Trias i Pujol-, que su administración endovenosa durante los 3 días posteriores al diagnóstico de covid-19 reduce el riesgo de hospitalización en un 87% en personas susceptibles de sufrir la enfermedad de forma severa, según Roger Paredes, jefe de Infecciosas del citado hospital.
Otros antivirales en evaluación son favipiravir y merimepodib, después de observada la escasa efectividad de las combinaciones iniciales con lopinavir y ritonavir.
En el punto de mira se encuentra además un compuesto español, aplidina (plitidepsina) que, según la farmacéutica que lo desarrolla, logra un 80% de altas hospitalarias en 15 días o menos. Ha entrado en fase III y, según Vicente Estrada, que ha participado en los ensayos de desarrollo, “parece tener un buen potencial”.
El fármaco, empleado hasta ahora contra procesos oncológicos, mostró a comienzos de la pandemia que su mecanismo de acción lo convertía también en un antiviral. Ahora, tras los ensayos preclínicos y los primeros clínicos, los datos muestran su potencial como tratamiento contra el coronavirus.
Numerosos son también los antiinflamatorios o inmunomoduladores que se ensayan como forma de tratamiento o prevención de la disfunción de varios órganos y de la lesión pulmonar que provoca la inflamación asociada a la infección por SARS-CoV-2.
Este sería el caso del ya mencionado baricitinib, usado para la artritis reumatoide, con características antiinflamatorias y actividad antiviral y que, según la FDA estadounidense, puede utilizarse en combinación con remdesivir para pacientes hospitalizados que requieren aporte suplementario de oxígeno.
El apoyo de la OMS
Después de la puesta en marcha del estudio Solidarity de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que en su primera fase no logró resultados totalmente satisfactorios tras probar en pacientes cuatro tratamientos -hidroxicloroquina, remdesivir, interferón y lopinavir y ritonavir-, este organismo ha dado luz verde a una segunda etapa del estudio con la puesta en marcha del Solidarity PLUS.
Se llevará a cabo en pacientes hospitalizados con tres nuevos posibles tratamientos: el antimalárico artesunate, el imatinib, indicado para algunos tipos de cáncer, e infliximab, un anticuerpo monoclonal para la artritis reumatoide y otras enfermedades del sistema inmune.
Antimaláricos, anticáncer y AM son los fármacos incluidos en el nuevo ensayo de la OMS: el ‘Solidarity PLUS'
En el nuevo estudio, en el que participarán investigadores en 600 hospitales de 52 países -en España aún no ha comenzado-, las tres moléculas han sido donadas por sus fabricantes -Ipca, Novartis y Johnson & Johnson, respectivamente- y seleccionadas por un panel independiente de expertos, "dado su potencial a la hora de reducir el riesgo de fallecimiento en pacientes de covid-19”, según señalaba Tedros Adhanom Ghebreyesus, director general de la OMS, en la presentación del nuevo ensayo.
Combinaciones de AM
Los anticuerpos monoclonales (AM) son proteínas creadas en laboratorio que pueden ayudar al sistema inmune a combatir virus. Existen varios medicamentos con AM disponibles que se han probado en la enfermedad por SARS-CoV-2: combinaciones de bamlanivimab y etesevimab, así como de casirivimab e imdevimab, y sotrovimab.
Por ahora, la agencia reguladora estadounidense FDA ha dado el visto bueno a tres anticuerpos monoclonales y la agencia europea de medicamentos EMA ha iniciado la evaluación de los anticuerpos monoclonales bamlanivimab y etesivimab, regdanvimab y la combinación de casirivimab/imdevimab.
Estos fármacos se usan para tratar la covid-19 de leve a moderada en personas que corren un mayor riesgo de sufrir enfermedades graves debido a la covid-19. Para que su efectividad sea mayor, deben administrarse después de la aparición de los síntomas de enfermedad y antes de la hospitalización.
Recientemente, La Comisión Europea ha elegido algunas moléculas contra la covid-19 para la compra centralizada de productos que comenzará el próximo mes de octubre. Cuatro de estas terapias son, precisamente, anticuerpos monoclonales, aunque se incluye un inmunosupresor, aprobado para esta indicación, pero que podría ampliarse para el tratamiento de la infección viral.
Terapia celular y plasma hiperinmune
La ciencia tampoco se olvida de los abordajes basados en terapia celular. Las más novedosas aluden a la utilización de células madre, como la realizada por el grupo de Damián García-Olmo, en la Fundación Jiménez Díaz, de Madrid, para enfermedad moderada a grave.
Más recientemente, los tratamientos basados en linfocitos T de memoria, como el recientemente publicado en el EClinicalMedicine, del grupo de The Lancet, coordinado por los españoles Antonio Pérez Martínez, del Hospital La Paz; Cristina Ferreras, del Instituto de Onvestigación IdiPaz (ambos en Madrid), y Bernat Soria, de la Universidad Miguel Hernández de Elche, en Alicante.
En este primer estudio mundial se ha observado que “los linfoticos T de memoria ofrecen ‘indicios’ de eficiencia en pacientes covid-19 de moderada a grave”, indicaba a DM Soria.
La FDA también autorizó de emergencia la terapia con el plasma hiperinmune; esto es sangre de personas recuperadas de la covid-19. Aunque todavía se está evaluando su utilidad, esta estrategia -empleada en hospitalizados con fase temprana de la enfermedad o con un sistema inmunitario debilitado-, también se ensaya como potencial terapia preventiva, de forma similar a la acción que podría conseguir la vacunación anti-covid.
Los AM y las terapias con células madre, linfocitos T de memoria y plasma hiperinmune completan las futuras estrategias
La farmacéutica española Grifols, por ejemplo, comenzó los ensayos clínicos de fase III, que están a la espera de resultados más concretos.
Algunas de las moléculas en ensayos clínicos formarán parte del paquete terapéutico que, según ha anunciado la Comisión Europea, podrían estar disponibles entre finales de 2021 y a lo largo de 2022. De hecho, se pretende elaborar una cartera de al menos diez posibles terapias para el coronavirus antes de octubre que, además, tendrán en cuenta las aportaciones realizadas por el grupo de expertos en relación con las variantes del virus.
Algunas de las moléculas en ensayos clínicos formarán parte del paquete terapéutico que, según ha anunciado la Comisión Europea, podrían estar disponibles entre finales de 2021 y a lo largo de 2022. De hecho, se pretende elaborar una cartera de al menos diez posibles terapias para el coronavirus antes de octubre que, además, tendrán en cuenta las aportaciones realizadas por el grupo de expertos en relación con las variantes del virus.
Sin embargo, uno de los aspecto más interesantes se centra en que, según perfiles de pacientes o de patrones de enfermedad, podrían combinarse moléculas con diferente mecanismo de acción.
“Por ahí van los tiros”, considera Estrada, en línea con lo observado por expertos de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología y de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa, que han publicado en la revista Infectious Diseases un estudio en el que se identificaron tres fenotipos de pacientes que se correlacionan con la mortalidad.
Según Estrada, “lo que se ha observado es que en la fase precoz y aguda de la enfermedad, en los primeros tres o cuatro días, se debería optar por antivirales, idealmente que fueran los más potentes y sin efectos secundarios. Para la etapa inflamatoria, además de la actual dexametasona, podrían aparecer baricitinib, por ejemplo, sin olvidar el potencial de aplidina y otros estudiados que podrían ofrecer beneficios”.
Remdesivir para entre 0 meses y 18 años
Después de la presentación en la conferencia internacional IDWeek, de los datos de un estudio internacional, con importante participación española, que señala que tratar con remdesivir inmediatamente después del diagnóstico de covid-19 reduce el riesgo de hospitalización y muerte en pacientes adultos vulnerables por enfermedad grave en un 87%, comienza el turno de evaluar y, posteriormente, concretar, su eficacia en
los niños.
Este es el principal objetivo de otro ensayo mundial con remdesivir, el único antiviral aprobado para el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2, en 54 niños de entre 0 meses a 18 años, siendo España uno de los principales reclutadores, con 10 pacientes.
El reclutamiento ya ha terminado y los datos preliminares se darán a conocer a partir de los próximos meses octubre y noviembre para poder disponer, previsiblemente, del fármaco en la clínica a principios del próximo año.
Pablo Rojo, del Servicio de Pediatría del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, y coordinador de este ensayo en España, explica que, además de comprobar la farmacocinética y la seguridad del antiviral, se espera que sus beneficios sean similares a los de los adultos.
"Sin embargo, al ser el único antiviral que, hasta el momento, ha demostrado cierta eficacia, podría ser útil para niños con enfermedad de moderada a grave. El reto sería reducir los días de sintomatología, lo que podría evitar el paso de muchos de ellos a la UVI, por ejemplo”.
La pauta del estudio con remdesivir en niños se basa, al igual que en el adulto, en su administración intravenosa “al inicio de los síntomas -seguida de cinco días de tratamiento- en los pacientes con afectación moderada; neumonía con necesidades de apoyo de oxígeno, por ejemplo”.
Además de remdesivir, se consideran otros fármacos de adultos que podrían trasladarse a niños. De hecho, el equipo del 12 de Octubre va a comenzar además otro ensayo con el antiinflamatorio baricitinib en población pediátrica.
“A pesar de que los niños presentan una enfermedad menos grave, hay un pequeño grupo en el que puede no ser tan benigna. Siempre es ventajoso disponer de más herramientas; desde luego de las más prometedoras por parte de las agencias reguladoras. Así, se espera a la demostración de eficacia en adultos para empezar los ensayos en niños”, indica Rojo.
No se plantea, en principio, su uso en el síndrome inflamatorio multisistémico (SIM) por tratarse de una secuela tardía de la infección en población infantil.
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