Las terapias con células CAR-T han supuesto una auténtica revolución en el tratamiento del cáncer hematológico. Se ha pasado de usar fármacos a emplear células de defensa del propio organismo del paciente afectado para luchar contra el tumor. En este caso concreto, el de los cánceres hematológicos, son linfocitos T que por ingeniería genética son modificados para eliminar los linfocitos B responsables de la leucemia y los linfomas asociados a los mismos.
Es una innovadora opción terapéutica, denominada también como terapia de linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T), se emplea cuando no se produce una respuesta inicial a la quimioterapia convencional o cuando aparecen relapsos y/o recidivas refractarios al tratamiento.
En términos globales, se trata de una estrategia que suele funcionar muy bien, pero “se han identificado tres obstáculos con esta estrategia: además de que pueden producirse efectos secundarios –desarrollo de ‘tormenta de citocinas’ y alteraciones neurológicas- y de tratarse de una terapia de coste elevado, se sabe que entre el 25-30% de los pacientes son resistentes a este tratamiento”, señala a DM Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), profesor de Investigación ICREA y catedrático de Genética en la Universidad de Barcelona, cuyo equipo acaba de aportar luz sobre los factores –desconocidos casi por completo-, que determinan la eficacia o no de las células CAR-T.
Primer factor molecular predictor
La epigenética podría tener la clave de muchas de las incógnitas, según los datos del ensayo que este equipo de investigación acaba de publicar en The Journal of The National Cancer Institute, revista oficial del Centro Nacional del Cáncer (NCI), que ha contado con la colaboración de especialistas del Hospital Clínico de Barcelona, el Hospital Pediátrico Bambino Gesù, de Roma, y del Centro Médico Sheba en Israel, pioneros en esta novedosa terapia.
El estudio aporta el primer factor molecular que predice el curso clínico de pacientes con leucemias y linfomas tratados con CAR-T, ya que se ha descubierto que “un patrón de modificaciones del ADN -marcas epigenéticas- en las células CAR-T que van a ser infundidas en el paciente se asocia a un mayor tiempo libre de enfermedad y una mayor supervivencia global”, indica Esteller.
Este perfil epigenético del CAR-T del paciente respondedor se asocia a linfocitos T más inmaduros y menos especializados. “Quizás por ello, al ser más jóvenes, pueden desarrollar su efecto anti-tumoral más tiempo y originar cursos clínicos más favorables”.
La fuerza de la juventud
En la investigación se han analizado detalladamente las características moleculares de más de 100 muestras de células CAR-T proporcionadas a pacientes con leucemias y linfomas. Se ha visto que que existía un perfil de regulación genética (epigenoma) que estaba asociado a la ausencia de reaparición de la enfermedad y a una mejor supervivencia global de estas personas.
Este patrón epigenético, tal y como señala Esteller, es típico de linfocitos T jóvenes que como tienen una larga vida por delante y una mayor capacidad de permanecer en el torrente sanguíneo del paciente parecen potenciar la eficiencia de las células CAR-T.
Además del empleo como biomarcador para concretar qué pacientes van a responder bien y cuáles no, “el hallazgo permite también pensar en formas de producir en los laboratorios celulas CAR-T más activas, ya sea seleccionando subpoblaciones celulares ,administrando éstas al paciente, o usando fármacos epigénéticos, que ya se usan en el contexto de otras leucemias y linfomas, para maximizar el efecto de las células CAR-T”.
Según Esteller, y a partir de los datos de este hallazgo, sería el momento oportuno para “seleccionar, de una forma más exhaustiva y adecuada, a los pacientes que pudieran serían más sensibles a esta terapia y producir células CAR-T en los laboratorios más eficientes”.
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