¿Hay más enfermedades raras hoy que hace 20 años? Seguro que sí, aunque probablemente no tanto porque la evolución humana esté dando lugar a nuevas patologías de las poco frecuentes -en Europa, las que afectan a una de cada 2.000 personas-, como por el enorme avance en el conocimiento científico y en las herramientas tecnológicas con las que hoy quizá se diferencia entre síntomas y posibles causas que antes se metían en un mismo saco. Sería impreciso hacer una estimación de cuántas puede haber aun no definidas y clasificadas de acuerdo a estándares reconocidos internacionalmente, pero es cierto que "antes, tener una mutación en un gen ya era equivalente a tener una enfermedad, mientras que ahora la genómica nos permite diferenciar entre las mutaciones A, B, C, etc. del mismo gen; y cada una de ellas puede ocasionar manifestaciones clínicas distintas, lo que nos permite diferenciar enfermedades. Es decir, lo que antes considerábamos una sola enfermedad resulta que son varias, dependiendo de la mutación que da lugar a una forma de la enfermedad o a otra", explica Eva Bermejo, directora del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).
Hace apenas dos meses, un equipo liderado por Matt Guille, investigador en el laboratorio de Epigenética y Biología del Desarrollo en la Universidad de Portsmouth (Reino Unido) publicó en el American Journal of Human Genetics los resultados de un estudio en el que se identifica una nueva enfermedad rara -aun sin denominar- que causa un desarrollo neurológico anormal en niños y, por tanto, una ralentización del desarrollo intelectual con dificultades en el aprendizaje.
Probablemente, con estos síntomas hay más de una enfermedad rara descrita, e incluso no rara. Lo que sí describe como nuevo el equipo internacional de investigadores -en el que también han trabajado científicos de las universidades de Southampton (Reino Unido) y Copenhague (Dinamarca)- es que, en los pacientes estudiados, los cambios observados en la subunidad 1 del receptor ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) del glutamato (GRIA1) eran los causantes de la rara enfermedad genética. "La secuenciación genética de última generación del ADN está transformando nuestra capacidad para hacer nuevos diagnósticos y descubrir nuevas causas genéticas de enfermedades raras", declaró Guille coincidiendo con la publicación de los resultados.
En efecto, la potencia para definir las enfermedades raras ha ido "aumentando de forma muy llamativa en los últimos años, y es lo que esperamos que siga ocurriendo en el futuro, porque la capacidad que estamos adquiriendo es muy grande", añade Eva Bermejo. "La ciencia de datos también nos está permitiendo realizar análisis de mucha mayor potencia, y eso favorece que seamos mucho más específicos a la hora de establecer relaciones causa-efecto", añade.
La base genética
En la actualidad, se han descubierto de seis a siete mil enfermedades raras, aunque se describen regularmente nuevas enfermedades en la literatura científica. Hay que partir de la base de que la mayoría de las enfermedades raras son de origen genético, aunque existen también algunas de origen infeccioso, autoinmune o algunos tipos raros de cáncer, y aun en estos casos, probablemente, la genética de cada paciente también juega un papel.
La directora del IIER recuerda que durante mucho tiempo se ha tomado como referencia para estimar el número de enfermedades raras existentes la base de datos Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), que recoge enfermedades de base genética en humanos. "Se mantuvo una estimación de unas 3.000 enfermedades de base genética, la mayoría consideradas raras por su frecuencia. Pero, a medida que han ido avanzando las técnicas de secuenciación de última generación tanto del exoma –la parte que se expresa del genoma-, como del genoma completo y otras ómicas, y a medida que han ido haciéndose más asequibles para los sistemas sanitarios, hemos visto que somos capaces de diferenciar más enfermedades; podemos afinar más; tenemos mayor resolución. Podemos diferenciar mutaciones en un mismo gen e, incluso, podemos ver su expresión diferencial, es decir, sabemos que hay mutaciones en un gen que producen una alteración bioquímica o a nivel metabólico que es diferente a la que producen otras mutaciones en el mismo gen, incluso en el mismo segmento o exón de ese gen".
Según explica Bermejo, hay distintos enfoques para definir una nueva enfermedad rara, aunque en cualquier caso es un proceso que puede tardar años. A veces se empieza con pacientes que parecen iguales y en los que un estudio de exoma completo en cada uno no arroja nada determinante. "Si hay varios pacientes con manifestaciones clínicas aparentemente iguales se buscan cosas en común entre ellos que no han sido descritas previamente, intentando comparar los hallazgos de la secuenciación en estos pacientes, y eso en algunos casos nos ha permitido identificar alguna enfermedad nueva. Otras veces se hace al contrario: a partir de la misma variante genómica en varios pacientes se hace un fenotipado profundo, y un escrutinio muy detallado a nivel bioquímico o físico arroja alguna manifestación específica de una alteración observada a nivel genómico. El camino se puede hacer en un sentido, o en otro", señala.
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