lunes, 16 de enero de 2023

Mutaciones en el 'guardián del genoma', nuevo factor de riesgo de patología aterosclerótica

Cardiología
raquelserrano
Lun, 16/01/2023 - 17:28
Datos en 'Nature Cardiovascular Research'
José Javier Fuster, Marta Amorós Pérez, Nuria Matesanz, María Ángeles Zuriaga, Alejandra Aroca Crevillén. Foto: CNIC
José Javier Fuster, Marta Amorós Pérez, Nuria Matesanz, María Ángeles Zuriaga y Alejandra Aroca Crevillén. Foto: CNIC

Combinando experimentos en modelos murinos de aterosclerosis y análisis de más de 50.000 secuencias de ADN humano, un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), en colaboración con instituciones estadounidenses, demuestra el papel de las mutaciones adquiridas en el gen p53 en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, según publican en Nature Cardiovascular Research.

En este trabajo, "demostramos que la presencia en células sanguíneas de mutaciones adquiridas en el oncosupresor p53 no sólo aumenta el riesgo de neoplasias hematológicas, sino que también aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular aterosclerótica, tanto a nivel coronario como a nivel de arterias periféricas. Estos resultados aumentan nuestro conocimiento de la hematopoyesis clonal, un fenómeno inducido por mutaciones adquiridas en células sanguíneas, como un nuevo factor de riesgo cardiovascular, completamente independiente de los factores de riesgo tradicionales", señala a DM, José Javier Fuster, investigador del CNIC, y uno de los autores de la nueva investigación. 

Conocida como el 'guardián del genoma', la proteína codificada por el gen p53 contribuye a mantener la integridad del material hereditario de las células, regulando múltiples funciones celulares en respuesta a diferentes formas de estrés.

Factor independiente 

Se sabe que la presencia de mutaciones adquiridas en el gen p53 en las células sanguíneas aumenta el riesgo de desarrollar distintos tipos de cáncer, incluyendo cánceres sanguíneos. Pero, lo novedoso es que en el nuevo trabajo se demuestra que dichas mutaciones aceleran también el desarrollo de la aterosclerosis, la causa subyacente a la mayor parte de las enfermedades cardiovasculares, la primera causa de mortalidad en el mundo y uno de las mayores cargas económicas para los sistemas sanitarios.

En colaboración con los grupos de Derek Klarin, de la Universidad de Stanford; Pradeep Natarajan, del Hospital General de Massachusetts, y Alexander Bick, de la Universidad de Vanderbilt, los investigadores analizaron datos de secuenciación de células sanguíneas de más de 50.000 personas, concluyendo que los portadores de mutaciones adquiridas en p53 presentan un mayor riesgo de desarrollar enfermedad coronaria y enfermedad arterial periférica, de forma completamente independiente de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, como la hipertensión o los niveles elevados de colesterol en sangre. 

Los investigadores del CNIC realizaron estudios funcionales en modelos animales de aterosclerosis en los que se introdujeron células mutantes en p53. Los resultados mostraron que los ratones portadores de dichas mutaciones desarrollaron aterosclerosis de forma acelerada, debido principalmente a una proliferación anormalmente elevada de células inmunes en la pared de las arterias.

Estudios anteriores de este mismo grupo ya habían demostrado en un artículo publicado en 2021 en The Journal of the American College of Cardiology (JACC) que varias de estas mutaciones, por ejemplo las que afectan al gen TET2, contribuyen al desarrollo de enfermedades cardiovasculares, como la aterosclerosis o la insuficiencia cardiaca.

Aplicaciones clínicas 

Sobre qué potenciales aplicaciones pueden beneficiar a los pacientes, mayoritariamente de edad avanzada, José Javier Fuster, señala que a medio plazo, detectar mutaciones adquiridas en p53 o en otros genes ligados a hematopoyesis clonal podría contribuir a la identificación de pacientes de alto riesgo, tanto en lo relativo a enfermedad cardiovascular como a neoplasias hematológicas.

"Los portadores de estas mutaciones podrían beneficiarse de un seguimiento más exhaustivo de su estado de salud. La asociación entre estas mutaciones y el desarrollo de enfermedad cardiovascular es independiente de los factores de riesgo tradicionales, por lo que sería un abordaje complementario al basado en la determinación de niveles de colesterol, presión arterial".

Este concepto, indica el investigador, está siendo ya aplicado en algunos hospitales en Estados Unidos, que han establecido unidades de hematopoyesis clonal para el seguimiento y el asesoramiento de pacientes que se identifican como portadores de estas mutaciones.

A más largo plazo, identificar estas mutaciones "nos ayudará  a diseñar estrategias personalizadas de prevención de riesgo cardiovascular, dirigidas a prevenir los efectos específicos de estas mutaciones. Sin embargo, esto requerirá todavía años de investigación y nuevos ensayos clínicos", explica José Javier Fuster.

La pérdida de 'p53' acelera el desarrollo del mieloma múltiple, El p53, 'guardián del genoma', implicado en la regulación epigenética, El ARNr 5S, clave en regulación del gen supresor tumoral p53
Los investigadores destacan que los mecanismos por los que mutaciones en diferentes genes contribuyen a la enfermedad cardiovascular son diferentes, "
Las mutaciones adquiridas en el oncosupresor p53 se convierten en un elemento independiente que puede jugar, en el futuro, un papel diagnóstico y preventivo. Off Raquel Serrano. Madrid Oncología Genética Medicina Preventiva y Salud Pública Investigación Off

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