Los osos pardos rara vez sufren coágulos de sangre en las venas a pesar de los 4 a 7 meses que pueden pasar sin moverse durante su periodo de hibernación, según un estudio publicado hoy en Science, que revela el hallazgo de un factor que les protegería frente a la trombosis asociada a la inmovilidad: la expresión reducida de la proteína plaquetaria HSP47, que también se ha verificado después en humanos, cerdos y ratones.
Las HSP (siglas en inglés de las proteínas de choque térmico) aparecen cuando las células de cualquier ser vivo tienen que responder a situaciones de estrés, como el calor, y en concreto la HSP47 es una glicoproteína básica de la familia de las serpinas que protagonizaría esa función protectora en condiciones de inmovilidad. Estas proteínas se secretan también en el espacio extracelular y en la sangre y pueden regular la inflamación y las respuestas inmunitarias. Ya se sabía que la proteína HSP47 es un factor determinante en diferentes enfermedades fibróticas o que causan malformaciones esqueléticas, pero no existían datos en el contexto del tromboembolismo venoso (TEV), que es la tercera enfermedad vascular de mayor importancia después del infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular.
Esta investigación multicéntrica, liderada por Manuela Thienel, desde el Centro Alemán de Investigación Cardiovascular/Universidad Ludwig Maximilian, partía de la hipótesis de la existencia de un mecanismo molecular protector de la tromboinflamación durante largos períodos de inmovilidad. Se sabe que la inmovilización a corto plazo es uno de los factores de riesgo más importantes para desarrollar un tromboembolismo venoso, pero se da la paradoja de que, a largo plazo, como el prolongado letargo de los osos hibernando o la falta de movilidad de pacientes con lesiones medulares, aparecen factores de protección frente a ese episodio oclusivo. El TEV es un trastorno cardiovascular que abarca dos afecciones relacionadas: la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar.
El estudio de mecanismos bioquímicos mediante espectrometría de masas (protéomica en particular) hace concluir a los investigadores que la tromboprotección asociada a HSP47 se da en varias especies de mamíferos y podría utilizarse para desarrollar nuevas terapias antitrombóticas. En las plaquetas de osos pardos en hibernación se ha hallado una “firma antitrombótica” -no presente en los osos activos- caracterizada por una expresión disminuida de la proteína de choque térmico 47 y por biomarcadores reducidos de tromboinflamación. De hecho, se ha visto que con ablación o regulación a la baja de HSP47 se atenúa la activación de las células inmunitarias y también la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs en siglas anglosajonas). Un proceso que contribuye a dicha tromboprotección.
Un patrón similar se observó en pacientes con inmovilización crónica en comparación con sus homólogos activos, lo mismo que con cerdos y ratones. Sería por tanto la “firma plaquetaria” que se mantiene en las diferentes especies lo que ayudaría a favorecer el desarrollo de terapias antitrombóticas y de marcadores de pronóstico más allá del TEV desarrollado por inmovilización.
Para poder confirmar los efectos de la falta de movilidad en un entorno fisiológico, los autores también solicitaron a un grupo de individuos sanos que reposaran en cama, observándose que la proteína HSP47 bajó drásticamente después de 27 días. Según los autores del estudio esto supone que la regulación a la baja de HSP47, debido a la inmovilización crónica a largo plazo, protege contra el TEV al revertir el estado protromboinflamatorio que normalmente sigue a la inmovilización. También se tienen en cuenta otros factores de riesgo como la inflamación.
Papel de la tromboinflamación
“Se cree que varios factores contribuyen a la fisiopatología del tromboembolismo venoso, en particular la interacción anómala entre el endotelio, la cascada de la coagulación, las plaquetas y el sistema inmunitario” explica Mirta Schatner, jefa del Laboratorio de Trombosis Experimental e Inmunobiología de la Inflamación en el Instituto de Medicina Experimental (IMEX)/ CONICET–Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires (Argentina).
Al comentar este trabajo en Perspective, la investigadora relata cómo se ha revertido el paradigma vascular en los últimos 20 años: de creer que la hipercoagulación era el principal desencadenante de tromboembolismo venoso a constatar que las plaquetas, en particular su interacción con los neutrófilos y monocitos inflamatorios, son cada vez más reconocidas como factor clave en ese cuadro oclusivo.
“El TEV asociado con la inmovilidad se desencadena por la restricción del flujo sanguíneo venoso, que causa hipoxia de las células endoteliales, y por el reclutamiento de plaquetas y neutrófilos, que generan trampas extracelulares de ADN. Estos NET proporcionan un andamiaje para los glóbulos rojos, las plaquetas y las moléculas procoagulantes con papel clave en el desarrollo de la tromboinflamación”, arguye. Y recalca que Thienel y su grupo han demostrado que la HSP47 plaquetaria humana facilita la unión de la trombina, lo que desencadena la agregación plaquetaria y la secreción de gránulos, así como la formación de agregados de plaquetas y neutrófilos y la formación de NET.
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