El melanoma cutáneo es un tumor muy agresivo y con el mayor número de mutaciones descritas, hecho que le otorga una elevada capacidad de generar metástasis: lesiones de poco más de un milímetro de grosor pueden originar diseminación, siendo este fenómeno la principal causa de mortalidad en este cáncer.
Sin embargo, y aunque “queda mucho por hacer, el melanoma es un ejemplo de que la ciencia avanza y supone, además, una clara justificación para seguir reivindicando la investigación”, indica Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, cuyo equipo desarrolla un proyecto que ha sido uno de los seleccionados por la Fundación “La Caixa” en su Convocatoria de Investigación en Salud 2020. En esta nueva convocatoria, la Fundación “La Caixa” ha dotado con 18 millones de euros a 25 proyectos relacionados con las áreas de Oncología, Enfermedades Cardiovasculares y Metabólicas, Enfermedades infecciosas y Neurociencias.
El trabajo del equipo de Soengas, que se desarrollará durante los próximos tres años, se centra en describir los mecanismos inmunitarios que favorecen la progresión del melanoma y proponer terapias que los bloqueen: identificar nuevos genes responsables de la progresión tumoral permitirá comprender mejor su capacidad de metástasis, enfocándose particularmente en los mecanismos que modulan el sistema inmunitario y que, en lugar de atacar el tumor, contribuyen a su crecimiento.
A pesar de que los científicos, tal vez por deformación profesional, “solemos ver el vaso medio vacío”, en esta ocasión Soengas se muestra más esperanzada que cuando en el año 2000, aproximadamente, empezó a trabajar en melanoma. “En aquel momento, la vida media de un paciente con melanoma metastásico era de un año y la respuesta terapéutica de poco más del 15%. Actualmente, la investigación biomédica ha mejorado la supervivencia, pero sigue siendo imprescindible diagnosticarlo y visualizarlo muy precozmente porque el proceso de metástasis puede ocurrir en cualquier momento después de la cirugía. Sabemos que entraña un elevado potencial de metástasis, pero no sabemos cuándo aparecerá”.
El proceso de metástasis puede acontecer en cualquier momento después de la cirugía
Reactivar el sistema inmune contra el melanoma, así como tratar la metástasis es el eje fundamental del nuevo proyecto del grupo de Soengas, referente mundial en melanoma cutáneo, patología para la que aún “no existen biomarcadores moleculares predictores de desarrollo inicial de la enfermedad, en la que ya se observan cientos de mutaciones, ni de las primeras fases de su diseminación”.
Sistema de 'encendido y apagado' para visualizar metástasis
El equipo del CNIO fue el que describió los genes que definen la seña de identidad o “código de barras” de la diseminación del melanoma, centrándose en intervenir en las fases más tempranas de la enfermedad para eliminar las metástasis ya generadas. Ha logrado también, y éste es el punto de partida del nuevo proyecto financiado por la Fundación “La Caixa”, activar un foco de ‘encendido y apagado’ que permite visualizar dónde y cómo se produce el proceso de metástasis gracias a su modelo de ratón bioluminiscente MetAlert, cuyos datos se publicaron en Nature.
Sin embargo, el equipo, en un afán por hacer que el vaso se mantenga ‘medio lleno’, vuelve a dar un paso más. “No basta con comprender cómo se produce la metástasis. Queremos tratarla”, explica la investigadora, para lo cual analizarán las señales del sistema inmunitario que facilitan que el melanoma progrese. “Describiremos los mecanismos que las regulan y trataremos de validar compuestos que puedan bloquear estos mecanismos”.
Soengas detalla que el papel del sistema inmune en melanoma es el de ‘patrullar’; reconocer in situ las células en la zona donde se inicia el tumor y, después, averiguar dónde están diseminadas. Pero el melanoma es capaz de evadir las dos funciones guardianas, por lo que es esencial descubrir qué proteínas están implicadas e intentar recuperar el sistema inmune.
Los ratones MetAlert vuelven a ser de suma utilidad porque, gracias a un sofisticado sistema, se iluminan cuando el proceso de metástasis se está iniciando y sirven de herramienta 'on-off' que concreta qué rutas de señalización se activan cuando se empieza a producir el proceso de metástasis.
“El sistema inmunitario tiene que reorientarse. El melanoma no sólo se esconde del sistema inmune sino que lo ‘pervierte’ en el sentido de que, en este momento, favorece el desarrollo del tumor. El nuevo proyecto descifrará este ‘proceso de perversión’ y lo bloqueará”.
Arma de 'doble filo'
La pregunta es si estas nuevas investigaciones se materializarán en una nueva reactivación del sistema inmune. La respuesta parece ser afirmativa, “al menos en modelo animal”, indica Soengas, aunque no hay que olvidar que el sistema inmunitario es un ‘arma de doble filo’, ya que si el sistema inmune se hiperactiva, puede producirse una reacción autoinmune”. Hay, sobre todo anticuerpos, que bloquean estos frenos, pero no es suficiente. Es como si tuvieras un policía y muchos delincuentes. Hay que conseguir una maquinaria de ataque más reforzada para que actúe de forma más eficiente”.
Estos proyectos, cuyos datos han sido aceptados para su publicación en las próximas semanas, son importantes porque no sólo estudian la célula tumoral sino distintos tipos celulares. “Se trata de entender cómo funciona la evasión del sistema inmunitario y, además, dentro de un contexto de comunicación: cómo la célula tumoral se comunica con el sistema inmunitario y viceversa. Entender esa cooperación e intentar revertirla”.
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