La terapia con células CAR-T ha supuesto una revolución en el cáncer hematológico. Hasta la fecha existen dos formulaciones de CAR-T: tisagenlecleucel y axicabtagén ciloleucel, ya aprobadas por la agencia reguladora europea (EMA), para el tratamiento de pacientes con linfoma difuso de células B grandes; axicabtagén ciloleucel, además, se indica en linfoma B primario mediastínico de células grandes, después de dos o más líneas de tratamiento sistémico, y tisagenlecleucel también para leucemia linfoblástica aguda de células B.
Aunque la investigación continúa en cáncer sanguíneo, los tumores sólidos le siguen a la zaga; eso sí, aún sin indicaciones aprobadas y con ensayos en estadios más precoces. Francisco Ayala, miembro de la junta directiva de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y jefe de Sección de Oncología-Hematología del Hospital Universitario Morales Meseguer, de Murcia, se muestra confiado en que las CAR-T llegarán al abordaje de los tumores sólidos y, aunque aún es pronto para hablar de plazos, la luz al final del túnel ya se empieza a vislumbrar.
En CAR-T ya hay ensayos en mama, ovario, pulmón, mesotelioma, próstata y sarcomas
No obstante, en la aplicación de CAR-T en tumores sólidos, aunque ya hay en marcha ensayos en mama, ovario, pulmón, mesotelioma, próstata y sarcomas, hay que hacer frente a una serie de retos. Entre ellos, Ayala destaca la complejidad de este tipo de neoplasias: “Hay algunos tumores hematológicos que expresan un antígeno concreto y que es identificable como diana clara, como el CD19 y el CD7, entre otros. Sin embargo, los sólidos a veces no expresan un solo antígeno y son más heterogéneos. Muchas veces dentro de un tumor -también ocurre en los hematológicos pero en menor grado- puede haber subpoblaciones que expresan un antígeno, otras que no… Incluso entre distintas localizaciones metastásicas el tumor puede ser distinto”.
Así pues, el primer reto es encontrar esos antígenos o moléculas a los que dirigir la respuesta inmune. “Probablemente no va a haber una diana única sino diferentes para distintos tumores. Será más variable que en Hematología”.
Llegar al tumor
De hecho, Ayala cree que algunas investigaciones se centrarán no tanto en la localización del tumor sino en la identificación del antígeno contra el que dirigir la respuesta inmune. “Algo similar a lo que ocurre con fármacos contra nuevas dianas, como TRK o KIT”.
Otra barrera en el desarrollo de las CAR-T es la densidad y fibrosidad de los tumores sólidos, lo que dificulta el acceso, especialmente si se busca depositar el tratamiento directamente en la zona afectada. “En muchos tumores sólidos hay un estroma denso que hace que sea difícil que, aunque se infundan -normalmente por vía intravenosa- los linfocitos T programados, se penetre en el tumor”. Según Ayala, hay líneas de investigaciones dirigidas a intentar facilitar esa entrada modificando los linfocitos o bien el microambiente o administrándolo localmente.
En esa línea ya hay algunas experiencias, como la que está realizando Benham Badie y Christine Brown, neurocirujano y responsable del Laboratorio de Investigación Terapéutica de Células T, respectivamente, del Hospital City of Hope, de Los Ángeles. Estos investigadores están tratando con CAR-T dirigida al antígeno IL13Rα2, común en tumores cerebrales, en combinación con nivolumab e ipilimumab, a pacientes con glioblastoma recurrente. En el ensayo se inyectan de forma local en la zona del tumor las CAR-T y se realiza, además, una infusión en el ventrículo cerebral.
El desarrollo y aplicación de las CAR-T marca el avance en la terapia eficaz de tumores sólidos
“Esperamos que al combinar dos potentes inmunoterapias -CAR-T y los inhibidores de checkpoint- podamos encontrar tratamientos adicionales para pacientes con glioma maligno y con pocas opciones de tratamiento. El ensayo nos permitirá realizar biopsias líquidas del fluido cerebroespinal durante el tratamiento para estudiar el sistema nervioso central y ampliar el conocimiento de cómo los inhibidores de chekpoint alteran la función y persistencia de las células CAR-T, así como estudiar cómo se promueve de forma potencial la respuesta inmune endógena en el cerebro”, ha explicado Brown.
Otro estudio, presentado en 2019 en la Reunión Anual de la Sociedad Americana para la Investigación en Cáncer, administró una terapia de CAR-T dirigida a la proteína mesotelina a través de la pleura en mesotelioma maligno. El estudio, un fase I, dirigido por Michel Sadelain y Prasad S. Adusumilli, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en Nueva York, mostró una reducción del tumor en los participantes sin evidencia de toxicidad. “Hemos visto importantes resultados en el tratamiento de tumores hematológicos con terapias CAR-T, pero aún tenemos que obtener los mismos resultados en los sólidos. Estas conclusiones son prometedoras para los pacientes con pocas opciones de tratamiento”, explicó Adusumilli. En cualquier caso, puesto que se trata de un ensayo en fase I aún hay que comprobar “la eficacia de este abordaje a largo plazo. Sin embargo, este estudio representa un primer paso hacia el empleo de estas herramientas potenciales de tratamiento para pacientes con patologías difíciles de tratar”.
El equipo de Sophie Papa, del King’s College de Londres, ha desarrollado una terapia celular denominada inmunoterapia T4 y la ha aplicado en un ensayo en pacientes con cáncer de cabeza y cuello de células escamosas localmente avanzado y recurrente. Las células T diseñadas se inyectan directamente en el tumor sin linfodepleción previa, con el objetivo de minimizar el riesgo de toxicidad. En la siguiente fase del trabajo, el equipo de Papa planea realizar un abordaje intracavitario en cáncer de ovario epitelial y en mesotelioma pleural maligno.
Inmunosupresión
Otro de los retos a los que se enfrentan los investigadores en el estudio de las CAR-T en cáncer sólido es la inmunosupresión que puede producirse en el microambiente del tumor. Según Ayala, “al administrar linfocitos T, si la respuesta inmune está bloqueda, puede no conseguirse de forma suficiente como para controlar el tumor”. Esta situación se produce de igual manera tanto en tumores hematológicos como en sólidos, por lo que hay que diseñar estrategias que consigan solucionarlo.
La complejidad de los tumores y su acceso, escollos a superar por la terapia avanzada
“Una de ellas son las propias CAR-T, que han ido incorporando distintos componentes en los receptores de los anticuerpos para activar la respuesta inmune. Otra estrategia que probablemente será necesaria en los tumores sólidos es administrar otras formas de inmunoterapia a la vez”, como ya se viene haciendo con los anticuerpos monoclonales anti-PDL1 y PDL1. Ese es el caso del estudio realizado en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, donde, básandose en estudios preclínicos realizados en el laboratorio de Adusumilli, algunos pacientes en el ensayo recibieron agentes anti-PD-1 al observar que en tumores extensos la baja dosis de CAR-T administrada producía lo que se ha denominado como agotamiento de las células T.
'Agotamiento' linfocitario
En cuanto a este fenómeno, un estudio publicado en febrero de 2019 en Nature y dirigido por Anjana Rao, del Instituto de Inmunología de La Jolla, en California, demostró que los factores de transcripción Nr4a mantienen un papel prominente en la regulación de los genes asociados a ese agotamiento de las células T en un modelo de ratón. Las células CAR-T administradas en animales sin Nr4a produjeron tumores más pequeños y mejoró la supervivencia.
Desde la Universidad de Stanford están también trabajando en esa caducidad por agotamiento de las células T. “Hemos desarrollado una vía para mitigar esa fatiga en la respuesta y mejorar la actividad de las células CAR-T frente a tumores hematológicos y sólidos”, explica Crystal Mackall, autora, junto a Rachel Lynn, de un estudio en Nature, en el que analizan las diferencias en los modelos de expresión genéticos entre las células sanas y aquellas agotadas. Las autoras desarrollaron, junto a Howard Chang, también de Stanford, una técnica de laboratorio denomina ATAC-Seq, que localiza las áreas del genoma donde los circuitos de regulación sobreexpresan o inhiben los genes.
El ‘agotamiento’ de la células T es otro de los temas esenciales en la investigación de las CAR-T
De esta forma las investigadoras han observado que las células T agotadas demuestran un desequilibrio en la actividad de genes que se asocia a un aumento en las proteínas que inhibe su actividad. Mackall también ha participado en un estudio publicado en Clinical Cancer Research junto a Robbie Majzner, en el que han utilizado las CAR-T dirigidas al marcador B7-H3 en modelos de xenoinjerto de tumores pediátricos sólidos en ratones. La consistencia de los resultados del trabajo ha llevado al grupo a planear ya la puesta en marcha de estudios clínicos en fase I de CAR-T para este marcador en pacientes adultos con tumor cerebral. Según los investigadores, B7-H3 no se expresa en los tejidos sanos del sistema nervioso central, lo que lo convierte en un buen punto de salida para ensayos en humanos.
Ayala también apunta que no solo la inmunoterapia se postula para ir de la mano de otras terapias avanzadas, sino que sumarle quimioterapia y/o radioterapia podría permitir en el tumor la exposición de sus antígenos y abrir el camino para la respuesta inmune. El último reto para Ayala se centraría en los ensayos clínicos: “Hay una investigación muy activa y muchísimo interés por su desarrollo. El número de pacientes con tumores sólidos en comparación con tumores hematológicos es muchísimo mayor; eso también estimula el interés de todos, de investigadores, de la industria… por desarrollar nuevos tratamientos. Muchas líneas de investigación están tratando de superar esas barreras”.
Sin embargo, aún quedan incógnitas por resolver en cuanto a la respuesta de los tumores sólidos a las CAR-T, a si estas deben hacerse en combinación, y en cuántas dosis, y cómo será la respuesta inmune para que este tipo de terapia se aplique en la práctica clínica. Pero eso todavía está por llegar.
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