La proteína SETD8 se ha ligado al desarrollo de neuroblastomas y meduloblastomas, tumores bastante frecuentes en la edad pediátrica y un pronóstico no óptimo, lo que implica que la intervención sobre ella podría ofrecer un panorama más positivo. Sin embargo, el problema es que el desarrollo de fármacos que bloqueen su acción es todavía muy limitado, según Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) quien, gracias a una 'ERC Proof of Concept' del Consejo Europeo de Investigación que le concede 150.000 euros durante 18 meses, podrá avanzar en el desarrollo de inhibidores de la proteína SETD8.
El objetivo es obtener nuevos inhibidores de SETD8, un potencial compuesto preclínico, así como identificar las mutaciones específicas que sensibilizan a estos fármacos, de manera que se pueda realizar una terapia dirigida para tumores o pacientes de mal pronóstico y que con más probabilidad se beneficiarían de ella.
Del estrés replicativo a la epigenética
El equipo del investigador, especializado en el análisis y desarrollo de inhibidores, observó, mientras trabajaban con compuestos para inhibir otra proteína relacionada con el estrés replicativo, que éstos compuestos bloqueaban a SETD8, una proteína que altera el genoma de forma externa: dejaron atrás el estrés replicativo y se adentraban en el terreno de la epigenética.
La epigenética estudia las alteraciones que puede sufrir el ADN no por errores que surgen durante su división, sino por la acción de agentes externos. “Una de las grandes sorpresas recientes en investigación del cáncer ha sido descubrir que una parte muy importante de las mutaciones que inician los tumores ocurren en genes que relacionados con la epigenética. Sin embargo, todavía hay muy pocos inhibidores de estos factores aprobados para su uso clínico. En particular para SETD8, el desarrollo de compuestos aún es muy deficiente”, señala el investigador.
Mientras el equipo del CNIO trabajaba en sus primeros inhibidores de SETD8, otros grupos de investigación describían el papel de esta proteína en dos tumores pediátricos de mal pronóstico, el neuroblastoma y el meduloblastoma , y apuntaban a la necesidad de mejorar los inhibidores existentes.
“Intentaremos, por un lado, mejorar las propiedades de estos inhibidores y explorar su potencial antitumoral en modelos de ratón. Pero, además, y lo más importante, trataremos de definir cuáles son las mutaciones específicas que confieren sensibilidad a este tratamiento, un área muy importante del desarrollo de fármacos ya que es necesaria para definir qué pacientes se beneficiarían de estos tratamientos, y en la que nuestro grupo tiene experiencia previa debido a nuestro trabajo durante el desarrollo de los inhibidores de ATR".
A su juicio, una cuestión muy importante es que la eficacia de los tratamientos del cáncer depende, en gran medida, no del tipo de tumor en el que se apliquen sino de ciertas mutaciones específicas que pueden tener o no los pacientes. Descubrir cuáles son las mutaciones que confieren más sensibilidad a los inhibidores de SETD8 “ayudará a que, en un futuro, pueda identificarse correctamente a los pacientes que más se podrían beneficiar de esta terapia. Además, conocer estas mutaciones dará indicios sobre qué otros tipos de cáncer podrían ser tratados con estos compuestos”.
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