La posibilidad de tratar determinadas enfermedades oncohematológicas con células CAR-T ha supuesto un cambio radical para un grupo de enfermos en cuanto a su pronóstico y supervivencia a largo plazo. Esta terapia de alta exigencia médica y carácter multidisciplinar implica un laborioso proceso de producción que ha puesto a prueba a los sistemas sanitarios en todo el mundo. La experiencia alcanzada en tres de ellos -el estadounidense, el británico y el español- revela aspectos susceptibles de mejora específicos de cada región, si bien los resultados clínicos logrados son equiparables.
El Grupo Español de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular (GETH) ha reunido en el webinar CAR-T, ¿qué hemos aprendido de esta nueva tecnología? a diferentes especialistas de Reino Unido, Estados Unidos y España para compartir su experiencia con la terapia CAR-T en el linfoma difuso de células grandes B en recidiva, una de las dos indicaciones para las que se ha aprobado este tipo de tratamientos celulares.
En los pacientes adultos con linfoma difuso de células grandes B que han fracasado a dos o más líneas de abordaje, los tratamientos convencionales obtienen un mal pronóstico. Como recuerda Anna Sureda, presidenta del GETH y moderadora del encuentro, los datos de los dos estudios pivotales en fase II con un seguimiento de varios años indican que aproximadamente el 40-50% de estos pacientes tratados con las células CAR-T están vivos y sin evidencia de enfermedad más allá de los dos años. “Hemos pasado de pacientes que tenían un pronóstico infausto y sin estrategia curativa a curar probablemente una proporción no despreciable de ellos. Y los datos de vida real, fuera de ensayo clínico, indican que los resultados de los ensayos pivotales se replican bastante bien, aunque aún hace falta más tiempo de seguimiento”.
La misma cifra aporta Loretta Nastoupil, especialista del Centro del Cáncer MD Anderson, en Houston (Texas), para quien “la principal ventaja de la terapia con células CAR-T es que un solo tratamiento puede resultar en la curación de al menos el 40% de los pacientes. No existe una opción alternativa para el linfoma de células grandes B en recaída que resulte en la misma eficacia con un solo tratamiento”.
En ello coincide el hematólogo Robin Sanderson, que también destaca que los datos de vida real no difieren mucho de la eficacia obtenida en los ensayos. Sanderson, que se ha apoyado en datos de la serie de pacientes tratados en su centro, el Hospital King’s College, de Londres, frente a los del ensayo ZUMA1 y los de vida real con la terapia CAR axicabtagén ciloleucel (axi-cel) comunicados a las sociedades científicas.
Las discrepancias llegan al hablar de los tiempos de administración de las CAR-T. Los expertos convienen en que el tiempo desde la identificación de un candidato potencial hasta la infusión celular debe ser lo más breve posible. Sin embargo, resulta desigual entre Estados Unidos y Europa, si bien, como destaca Sanderson, “con la llegada de fábricas de células CAR-T a Europa –la última puesta en marcha en Ámsterdam– es de esperar que se acorten los tiempos de disponibilidad de las células para el paciente europeo”.
En Reino Unido, las CAR-T se administran dentro del contexto del sistema nacional de salud (NHS), por lo que necesitan de la aprobación de un comité regulador a nivel nacional. “Tratamos de asegurar que el paciente propuesto como candidato se encuentre en el mejor estado clínico posible para recibir el tratamiento”, afirma Sanderson. “En el esquema habitual de administración de CAR-T de nuestro centro, mantenemos al paciente ingresado dos semanas desde la leucoféresis, a la espera de la fabricación del tratamiento”. Según expone el especialista, la mayoría de sus pacientes requiere algún tipo de terapia “puente”.
De igual forma, en España el tratamiento con CAR-T debe contar con el visto bueno de un comité nacional, tras la aprobación previa de un comité autonómico y otro a nivel hospitalario. Anna Sureda, jefe de Servicio de Hematología Clínica del Instituto Catalán de Oncología (ICO), en L’Hospitalet (Barcelona), reconoce que, si bien “todos estos procesos son rápidos, consumen una serie de días que además se duplican cuando el paciente para el que se solicita la terapia CAR-T tiene que ser derivado a otro centro diferente del suyo”.
De ahí que la terapia “puente”, a la espera de alcanzar el tratamiento resulte también habitual en los centros españoles, como destaca Lucía López Corral, hematóloga del Hospital Clínico de Salamanca. La especialista expone que en el ensayo pivotal de uno de los CAR-T no se permitió el tratamiento puente, pero “lo cierto es que el periodo de fabricación de las células en ese ensayo fue más corto. En la vida real, en cambio, muchos pacientes requieren ese tratamiento puente, no solo para mantener el control de la enfermedad y poder recibir las células CAR-T, sino porque en aquellos enfermos con un crecimiento tumoral rápido, les sitúa en menor riesgo de toxicidad aguda tras la infusión de las CAR-T”.
Anna Sureda: "Los datos de vida real replican en general los de los estudios pivotales”
López Corral considera que la agilización de los tiempos burocráticos para obtener la aprobación del tratamiento y una buena coordinación entre el servicio de Hematología del centro de origen y el del centro receptor son determinantes para el éxito del tratamiento. “No es lo mismo tratar al paciente en la tercera línea de tratamiento que en la sexta, aunque ambas sean indicaciones de la terapia con CAR-T”, abunda en este sentido Sureda.
Otras demoras
En Estados Unidos, en cambio, no se ha tenido que lidiar con la demora de fabricar las células en otro continente ni con un proceso de aprobación estatal, aunque sí con el “engorroso proceso de autorización financiera”, explica Nastoupil. En general, todo el proceso “requiere derivación a un centro de tratamiento (1-3 semanas), la evaluación del paciente y presentación de la autorización financiera (1 semana), la aprobación financiera (1-3 semanas), la recolección y fabricación de células (3-4 semanas) y la infusión”.
La especialista admite que “muchos pacientes necesitarán viajar hasta un centro de tratamiento y tener un cuidador que los acompañe, y ambos perderán el trabajo por un mínimo de entre cuatro y ocho semanas, y esto puede crear barreras para la derivación de pacientes”.
La solución para acortar tiempos es multifactorial –en España, consideran los expertos, incluiría agilizar el paso de una misma solicitud por diferentes “mesas” e incidir en la formación de los especialistas para identificar precozmente a los candidatos–.
También debe tenerse en cuenta el hecho de que trabajar con células autólogas alarga la producción de la terapia. “La próxima generación de CAR intentará abordar los problemas de acceso a través de células CAR alogénicas, que pueden acortar el tiempo desde la identificación del paciente hasta la infusión celular en semanas”, opina Nastoupil.
Lucía López Corral: "El tratamiento ‘puente’ puede ser necesario para muchos de los enfermos”
“Esto también puede reducir drásticamente los costes, ya que no será necesaria la recolección de células individuales vinculada a la infusión de un solo paciente. Es muy prometedor, pues permitiría tratar a muchos más pacientes de manera más eficiente. Sin embargo, la pregunta es si perdurarán esos CAR-T alogénicos lo suficiente como para ser tan efectivos como los CAR autólogo. Los datos preliminares, con un tamaño de muestra muy pequeño, sugieren que la seguridad será muy comparable. Todos esperamos ansiosamente datos sobre la eficacia”.
Opina Lucía López Corral que “a veces queremos incluir en el tratamiento a pacientes que se encuentran en una situación clínica límite y eso puede impactar en el resultado. Los criterios de selección tienen que considerar convenientemente comorbilidades, masa tumoral y parámetros inflamatorios, entre otros marcadores”.
Loretta Nastoupil: "En EE UU, perder semanas de trabajo puede dificultar el acceso al tratamiento”
Para Sanderson, “cuando piensas en la selección de pacientes, creo que has de tener en mente a un enfermo en condiciones de tolerar un tratamiento intensivo”, si bien considera que hay pacientes excluidos de los ensayos pivotales, por ejemplo por sufrir enfermedades autoinmunes, que han alcanzado buenas respuestas en vida real, como ilustra el caso de una de sus pacientes con enfermedad de Crohn tratada con células CAR-T.
No obstante, todos coinciden en que, globalmente, los pacientes que llegan al tratamiento con peor estado general y mayor carga tumoral, definida por datos clínicos o analíticos, tendrán peor respuesta a las CAR-T y más riesgo de toxicidad.
Nastoupil sintetiza que “los pacientes con buen estado funcional y en los que la enfermedad no prolifera rápidamente tienden a tener los resultados más favorables. ¿Existen estrategias que puedan mejorar el estado funcional o ralentizar la velocidad de progresión? La única forma posible de hacerlo es con una terapia eficaz y, hasta ahora, las células CAR-T parecen ser la estrategia más eficaz para los pacientes con linfoma recidivante. La identificación más temprana de los pacientes y la derivación a los centros de tratamiento es probablemente la mejor estrategia para mejorar los resultados en este momento”.
Otro elemento bien tenido en cuenta en este proceso de terapia avanzada es la toxicidad. “Es un tratamiento aceptablemente bien tolerado, pero tiene cierta toxicidad que hemos aprendido a manejar”, afirma Sureda.
Los efectos adversos inmediatos más analizados han sido los neurológicos y el síndrome de liberación de citocinas. Su tratamiento requiere de un equipo multidisciplinar, algo a lo que ya están acostumbrados los especialistas que manejan terapias de hematología intensiva, sin ir más lejos, el trasplante de progenitores hematopoyéticos. No obstante, en las células CAR-T los neurólogos tienen un papel muy relevante, así como la medicina intensiva.
Robin Sanderson: "Al seleccionar al paciente, hay que tener muy en cuenta su estado clínico”
Otras toxicidades que los especialistas tienen bien presentes son la hematológica, las infecciones asociadas a toxicidad hematológica y la necesidad de que el paciente deba recibir inmunoglobulinas durante un tiempo.
Nastoupil, en cuyo centro han tratado a unos 200 pacientes con axi-cel desde su aprobación por la agencia reguladora FDA, recuerda que en el ingreso, una vez infundidas las células, se vigila a los pacientes para detectar síntomas similares a los de la gripe (fiebre, dolores corporales, alteración de la frecuencia cardíaca, presión arterial, a veces disfunción orgánica, dificultad para respirar, problemas renales y hepáticos) y cualquier signo de confusión, temblor, actividad convulsiva.
“Si presenta alguno de estos síntomas (lo más probable es que tenga fiebre), permanecerá en el hospital hasta que desaparezcan por completo”. Lo habitual, expone la especialista, es que los eventuales síntomas desaparezcan por completo, pero una vez dada el alta, se les aconseja que permanezcan en un radio de dos horas cercano al hospital.
Vigilancia durante años
“La mayoría de los efectos secundarios aparecen en los primeros 7-14 días”, comenta Nastoupil, si bien los pacientes se controlan por posible toxicidad tardía durante varios años.
La hematóloga del MDAnderson hace una reflexión sobre el acceso a estas terapias en Estados Unidos: “Actualmente, la terapia con células CAR-T está infrautilizada. Lo más probable es se deba a la preocupación por utilizar recursos sanitarios, algo presente incluso antes de la covid. Aproximadamente, un tercio de los pacientes tratados con células CAR-T necesitarán ir a la unidad de cuidados intensivos y, de promedio, permanecerán en el hospital durante 14 días”.
Considera como una importante barrera para el acceso al tratamiento “la carga financiera para el paciente y el cuidador, al tener que dejar de trabajar durante varias semanas y, a veces, trasladarse a otra ciudad con los gastos que ello implica. Como resultado, muchos pacientes y algunos proveedores exploran primero cualquier opción alternativa. Eso para mí es decepcionante, ya que sabemos que es más probable que este tratamiento sea eficaz en las primeras líneas de terapia con pacientes en mejor forma y con menor afectación de su estado clínico por la enfermedad. También ofrece una buena posibilidad de curación. Hasta que no abordemos estas barreras de acceso o mejoremos la eficacia hasta el punto de que no puedan pasarse por alto (tasa de curación > 75%), sospecho que seguirá siendo para unos pocos pacientes seleccionados”.
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